近年来，创新药发展势头迅猛，小分子药物和抗体药物研发备受关注。但是，发现和筛选小分子越来越难，大分子抗体药研发技术壁垒高、研发难度日益加大，据统计，一款新药上市往往需要 14 年时间，花费超 10 亿美元。而介于两者之间的多肽药物研发工艺相对简单、研发上市成功率比小分子药高出 2 倍、研发平均周期短、成本较低，被认为是极具潜力的新型药物疗法之一。

据统计，2019 年全球多肽药物市场规模为 281.5 亿美元，预计到 2027 年将达到667.6 亿美元。目前，多肽药物不乏 10 亿美元级别以上的重磅产品，如格拉替雷、利拉鲁肽等。整体来看，多肽药物已经广泛应用到心血管疾病、中枢神经疾病、呼吸、抗肿瘤与免疫调节以及抗感染等领域，具有广阔的市场空间，可以与大分子抗体药物以及小分子药物进行良好的互补。

1966 年，中国率先合成牛结晶胰岛素，但是第一个上市的多肽药却是美国公司。截至 2020 年 1 月，全球有 197 种多肽药物上市，目前中国只有超过 48 类多肽药物上市。欧美药企在全球多肽市场占据绝对优势，国内真正具有研发实力的公司寥寥无几。

中国占据先发优势却未能在多肽领域厚积薄发，背后的原因令人深思。多肽发展的难题是什么？下一代多肽的发展方向是什么？中国多肽药物出路又是什么？

口服给药是多肽药物的发展趋势

多肽一般指由 2-50 个氨基酸脱水缩合形成的短肽，相对分子量低于 10000。根据来源的不同，可以将多肽药物分为三类：化学合成多肽、基因重组多肽、提取多肽。其中化学合成与基因重组多肽在产量、产品纯度、制备速度等方面具有明显优势，是目前国际市场中广泛应用的多肽。

多肽具有成药性强、活性高、高度特异性以及低免疫原性等特点。与传统的小分子药物和蛋白质药物相比，多肽药物比小分子活性高、无药物相互作用，比大分子生产成本低、研发简单、无免疫原性。

（来源：生辉根据公开资料整理）

自 1920 年发现胰岛素以来，多肽疗法越来越受到关注。20 世纪初，人们就开始探索合成多肽药物。20 世纪 50 年代，固相合成多肽技术亮相业界，为多肽合成产业化奠定了基础。如今，多肽药物已经从广泛应用于临床，并从最初应用在代谢类疾病，再到覆盖了癌症、神经性疾病、免疫疾病、感染性疾病等。公开数据显示，截止目前，2019 年全球多肽药物销售总额达到了 440 亿美元。

但是，多肽药物并非十全十美，其在体内不稳定、口服治疗效果不佳和膜渗透性差等问题限制了多肽药物的长足发展。

稳定性等问题可以通过改造修饰工艺加以解决，而多肽药物发展的最大障碍在于无法口服给药，关键要提高多肽药物的长效性。一般来说，生物体内的多种蛋白水解酶会快速降解多肽药物，因此，多肽药物口服效果欠佳、半衰期短，需要通过注射或者鼻腔喷射给药。

如何破局，解决多肽药物发展的最大障碍至关重要，改进多肽药物给药方式成为下一代多肽药物研发方向。

2012 年，美国制药公司 Ironwood Pharmaceuticals 治疗便秘的胶囊剂 Linzess（利那洛肽）被FDA批准上市；2017 年，Synergy Pharmaceuticals 制药公司治疗便秘的口服药物 Trulance（普卡那肽）获得 FDA 批准上市。这两款药物作为先导引领了口服多肽给药浪潮的研发，大批其它种类的多肽药物也正被开发出来。

2019 年，柏林大学康威学院药理学专家 David Brayden 使用纳米技术来设计安全有效地经口摄取肽的方法，他们的结果证明，纳米技术可以使多肽通过口服途径至少部分进入血液；同年，诺和诺德治疗糖尿病的口服索马鲁肽获 FDA 批准上市，他们利用带有羧基的脂溶性分子携带多肽的方式，以促进小肠对于多肽药物的吸收。

诺和诺德使用的这种方式是药物输送公司 Emisphere 开发的，早在 20 年前，Emisphere 就与诺和诺德、诺华等大型药企合作开发口服多肽药物，但都以失败告终，直到 2019 年，诺和诺德带来口服索马鲁肽。

日前，湖南中晟全肽生化有限公司（以下简称“中晟全肽”）与丽珠医药集团股份有限公司（以下简称“丽珠医药”）达成新药研发合作。中晟全肽将利用其独有的多肽信息压缩技术（PICT）平台发现全新的多肽先导化合物，并利用丽珠医药的微球技术将多肽药物商业化。微球制剂具有长效缓释或靶向作用，可以延长多肽药物的半衰期，这也是中晟全肽选择和丽珠医药合作的重要原因。

国内以原料为主，开发创新性多肽制剂是突破口

1966 年，中国合成了首个牛结晶胰岛素，然而后续多肽药物的发展却没有发挥先发优势。与国外相比，我国多肽药物的市场规模相对较小，但是增长速度高于全球。据统计，2019 年中国多肽药物市场规模超 800 亿元，年复合增长率超过 15 %。中国上市约 40 多种多肽药物，其中进口产品占据了主要市场。

在多肽药物领域，国内主要以多肽原料为主，国外主要以创新性多肽药为主；国内主要以免疫产品为主，肿瘤和糖尿病等领域占比低，而国外主要应用于肿瘤、神经退行性疾病以及代谢类疾病。

（来源：生辉根据公开资料整理）

跨国大药企十分重视研发多肽创新药物。辉瑞、默克、罗氏、礼来、诺华、赛诺菲等大型制药企业通过收购或并购形式加大了对多肽药物研发的投入。目前，销售额在 10 亿美元的上市多肽药物均为国外制药公司生产，包括格拉替雷、利拉鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽、特立帕肽、艾塞那肽等。2018 年，诺和诺德旗下的利拉鲁肽在中国市场的销售额是 6 亿人民币，占中国整个 GLP-1 药物市场份额的 87%，占整个糖尿病市场的 1.3%。

而国内绝大多数多肽公司以多肽原料药和 CDMO/CRO 业务为主，真正具备新药研发的实力公司屈指可数，主要包括陕西麦克奥特科技有限公司、诺泰生物、前沿生物、普莱医药。

（来源：生辉根据公开资料整理）

陕西麦克奥特科技有限公司，主要研发心脑血管、代谢性疾病、神经性系统性疾病等领域的多肽类新药。2019 年 10 月份，该公司完成了 1.15 亿元Pre-A轮融资，由北极光创投领投；

诺泰生物不仅是一家 CRO/CDMO 公司，而且还针对糖尿病、肥胖症、NASH 等布局了 4 条多肽药物管线；

前沿生物是一家长期关注 HIV 长效治疗及免疫治疗的生物制药公司，日前已经成功登陆科创板，有“抗艾第一股”之称。其自主研发的多肽药物艾可宁是一种长效融合的抑制剂，也是全球第一个长效 HIV-1 融合抑制剂，属于中国第一个原创抗艾新药；

江苏普莱医药生物技术有限公司（以下简称“普莱医药”）专注于眼科及肿瘤领域的多肽新药研发，目前，普莱医药布局四条研发管线，分别是抗菌肽 PL-5 喷雾剂、抗菌肽 PL-18 栓剂、抗菌肽 PL-33 滴眼液以及抗癌肽 PL-AC 注射剂。

中国多肽药物市场增速快，发展潜力大。虽然多肽领域玩家众多，但只有少数头部企业占据了中国绝大部分的份额，跨国公司在多肽领域占有绝对优势。而一众跨国公司之所以能够长期占据中国市场的底气就在于其研发实力。自主创新的多肽原研药虽然需要投入足够多的研发经费和时间，但是一旦上市可以抢占先机，拥有长期的专利保护，产品竞争力更强，拥有跟长期价值。而多肽原料和仿制公司往往缺少这种先发优势和核心竞争力，无法占领市场。

国外多款重磅创新多肽药无疑从侧面反应出了创新的重要性，创新与研发实力将会是抢占多肽市场最核心的竞争力。而这也正是国内多肽公司的突破口。

参考：
https://researchoutreach.org/articles/nanotechnology-provides-new-methods-oral-delivery-peptides/

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多肽千亿市场下，下一个突破口是什么？