对于国内创新药企业而言，落后并不可怕，可怕的是比你优秀的公司比你更努力。

当国内还在批量内卷GLP-1大分子的时候，海外一个全新颠覆式技术的商业化时代，正在跑步进场。

11月1日，FDA的一个独立专家小组对CRISPR Therapeutics和福泰制药共同开发的*针对镰刀状细胞贫血病（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）的CRISPR基因编辑疗法exa-cel做出了积极回应。

尽管外部委员会对FDA审批产品不会产生约束，但FDA将在12月8日审评这项疗法，如果如期获批，那么exa-cel将成为全球*个获得FDA批准的基因编辑疗法。

01 不止罕见病，基因疗法正在挑战各大领域

基因治疗可以分为转基因和基因编辑两大类，简单来说，转基因疗法的原理是当我们的基因出现问题时，我们将功能正常的基因替换掉出问题的基因；基因编辑则是将出问题的基因进行修复。如果把基因组看成中央处理器，基因则是处理器上的零器件，可以理解成：转基因是替换，基因编辑是修复。

基因疗法的分类

相比转基因疗法而言，这是一种历史更短的新型基因疗法（CRISPR技术2012年出现，2020年获得诺贝尔奖），两者的核心要领转截然不同，基因技术的难点在于递送系统，载体需要将目的基因整合到细胞的基因组；而基因编辑技术则需要精确的查找替换功能，准确找到需要剪切、插入、替换的基因，以进行编辑。

目前阶段来看，基因编辑技术刚刚准备商业化阶段，而基因治疗领域更成熟的转基因疗法，已经在多个慢病领域展现出相比传统疗法的“颠覆属性”。

大分子减重药物准备冲击“药王”之时，减重基因疗法已经准备进入临床阶段。Fractyl Health公司2023 EASD公布数据显示：GLP-1胰腺靶向基因疗法在临床前啮齿类动物实验中第15天的总体重降低24.8%，GLP-1受体激动剂对照组降低体重18.4%。

高血压传统药物同样面临基因疗法的挑战，Alnylam的Zilebesiran是一款靶向表达血管紧张素原（AGT）的基因疗法，该药可以降低血管紧张素的水平，从而实现了24小时内持续、持久的血压控制，一针注射后疗效可持续6个月。在降血压效果方面，其公布的一期临床数据显示：第三个月时，无论高低剂量组，24小时平均收缩压降幅均超过15mmHg；如传统药物阿利沙坦当年三期数据显示，第三个月后收缩压降幅在15.3mmHg和14.9mmHg，这意味着Zilebesiran的疗效媲美传统沙坦类药物，且更加长效，提升了患者的依从性。

降血脂领域则是*被基因疗法突破，诺华的长效降脂基因疗法Inclisiran已经在全球各地上市，其稳定控制患者血脂水平效果媲美常规PCSK9单抗，同时具备6个月注射一次的良好给药属性。Inclisiran在2021年底被FDA批准，2022年销售额1.12亿美元，2023年上半年1.42亿美元，呈现快速放量的良好趋势。

02 全球一哥礼来，近来重仓基因疗法

全球巨头药企正在频繁加码基因疗法，其中“市值一哥”礼来的动作备受市场关注。

短短的1年左右时间内，礼来已经在基因疗法领域完成了四笔重磅交易。

2022年10月，礼来斥资约6.1亿美元收购Akouos，该公司特色是拥有腺相关病毒（AAV）载体文库与创新的递送系统，以开发治疗各种感觉神经性耳聋。

2023年5月，礼来与基因编辑公司Scribe达成合作，共同开发针对特定神经和神经肌肉疾病的“体内基因编辑疗法”，交易总价超15亿美元，

2023年6月，礼来与Verve公司达成合作，重点推进Verve针对脂蛋白 (a)的临床前“体内基因编辑疗法”，交易总价超5亿美元。

2023年10月，礼来与Beam达成协议，将获得Beam早前与Verve共同开发和商业化心血管疾病碱基编辑项目的选择权，交易总价将达到6亿美元。

值得注意的是，礼来经过与Beam的交易，几乎囊获了Verve公司所有的在研管线，表达出对该公司技术平台的高度认可。

Verve致力于通过碱基编辑技术开发心脏病预防针，从Beam和Acuitas分别获得碱基编辑技术、LNP递送系统的专利授权，目前公司核心管线为PCSK9靶向候选疗法VERVE-101和VERVE-102，以及ANGPTL3靶向在研疗法VERVE-201。值得注意的是，VERVE-101在10月底刚刚获得FDA临床批准，这是美国*进入临床阶段的在患者体内进行单碱基编辑的疗法。

与即将有产品进入商业化的CRISPR技术相比，单碱基编辑无需切断DNA双链，就能够完成基因的精准编辑。另外，VERVE-101采用的是LNP递送（在人体内短暂存在），进一步降低了单碱基编辑的脱靶风险。这是更新一代的基因编辑技术，有望通过一次治疗便实现治愈。

03 国内进展

基因编辑作为在基因疗法中新兴的领域，尽管目前体外使用CRISPR工具改造靶细胞的做法已经得到广泛应用，但这种体外基因编辑在制备成本角度（制备成本高）和适用疾病范围（集中在单基因遗传病）仍存在较大的问题；人们把目光更多聚集在体内基因疗法领域，虽然技术难度大，但适用疾病种类丰富。

由此，国内也涌现了一批体内基因编辑的Biotech，各自均有自己独特的基因编辑系统，但大部分管线仍处于较早期的阶段；同时，我们并未在这个领域看到上市公司的身影。

不过，在目前发展最为成熟的基因疗法小核酸药物领域，国内已经有多家企业通过自主研发、外部引进等方式进行布局，集中在肿瘤、慢病、传染病三大领域。

国内管线进度最快的无疑是瑞博生物，目前瑞博生物拥有超过4款临床阶段的小核酸药物管线，其中进度最快的为治疗2型糖尿病的SR062（二期）和治疗缺血性视神经病变的S061（三期），均从海外引进。

上市公司方面，君实生物首先在降血脂领域展开探索，*进入临床管线JS401靶点为血管生成素样蛋白（ANGPTL3）；恒瑞医药和正大天晴*进入临床的小核酸管线均瞄准靶向乙型肝炎病毒(HBV)，用于治疗慢性乙肝。

更让人注意的是靠中成药和化药起家的悦康药业，公司资料显示，在研小核酸管线有七项，进展管线最快是治疗原发性肝癌的反义核酸（ASO）药物CT102，其机理为以人胰岛素样生长因子1型受体（IGF1R）基因为靶标，从源头直接调控目标基因或蛋白的表达，从而达到治疗目的，已进入临床2期阶段。

此外，还有圣诺生物和腾盛博药拥有临床阶段的小核酸管线，分别用于治疗实体瘤和乙肝。

结语：国内的Biotech严重缺席基因疗法这个属于新时代的技术领域，其带来的负反馈已经显现：在降血脂药领域，信达生物PCSK9单抗正在被诺华的Inclisiran“逼到墙角”。

一哥巨资重仓一个未来