在地球上，每3秒钟就有一位痴呆患者，其中60%-70%为阿尔兹海默症患者。截至目前，全球有超过5000万痴呆患者；中国患者超1000万，其中600万是阿尔茨海默病患者，是世界上阿兹海默症患病人口最多、增长速度最快的国家。

鉴于中枢神经系统（CNS）的复杂性和药物的研发难度，面对这万亿市场却没有真正有效的治疗药物。其中，神经退行性疾病是CNS治疗领域的焦点，多发于老年人，阿尔茨海默病和帕金森病是两种最为常见的老年神经退行性疾病。

此外，神经退行性疾病与肿瘤等恶性疾病不同，它一般不会立即致死，但致残率极高，会给家庭和社会带来沉重的负担，急需开发出真正安全有效的药物以满足市场需求。

带着这一亟待解决的难题，动脉网/动脉新医药联合薄荷天使基金、播禾创新及产业内的优秀伙伴，举办了主题为“神经退行性疾病的融合解法”的线下沙龙。看6位产业界、3位投资界等多位专业人士聚焦多种诊疗探索，共话神经退行性疾病融合解法，对目前业内的诊疗难题提供更多的解题思路、呈现更丰富的想象空间。

出席本次专场的嘉宾有Quanterix亚太区总经理严洁敏、妞诺科技联合创始人贾侃、福贝生物联合创始人兼CEO管小明、日馨医药联合创始人兼CSO钟春玖、卓凯生物总经理马伟伟、睿健医药CEO魏君、薄荷天使基金合伙人包杨欢、君联资本投资副总裁王昊天、聚明创投高级投资经理任婉婷以及行业内多名产业人士、科研人士。以下是会议精彩内容摘录：

1.AD未来治疗：

倡议合作、建立队列和biobank，

共享模式加速研发

包杨欢，薄荷天使基金合伙人

aducanumab是 2003年以来首个获批治疗阿尔茨海默病（AD）的新疗法，也是首个针对该病潜在病理生理学的疗法。

aducanumab的获批之路饱受争议，虽然它能有效减少患者大脑中Aβ沉积，但是延缓患者认知恶化的效果存在争议，薄荷天使基金合伙人包杨欢认为：“ Aβ作为AD的靶标本身在学术界就存在争议：Aβ到底是fire还是smoke？如果是smoke，就像消除烟雾不能扑灭火灾一样，减少Aβ可能不会影响AD的病程。一些科学家担心，使用关键的神经退行性疾病蛋白作为靶点的同时，也作为替代临床终点生物标志物，可能会误导药物开发人员。”

尽管它的获批之路饱受争议，但是回顾肿瘤、HIV的新药研发历史，aducanumab却也带来了正面意义。

包杨欢表示：“aducanumab的批准将帮助公众改变对AD的印象。此前，很多人觉得随着衰老而产生的认知能力下降无法避免，无药可治。而aducanumab获批带来的关注可以帮助教育大众，促进更多患者和家属积极寻求诊断和治疗，以及让更多患者参与临床试验。另一个积极作用是让药厂和投资人看到希望，可能带来对AD治疗和诊断手段研究的更多投入，进一步开发出更加安全有效的药物。”

回到AD这一疾病的本身，其重要标记蛋白Aβ既为靶标，同时也为临床的一个替代指标，这是否会对研发产生误导？

针对这一问题，包杨欢谈道：“首先，基于从过往失败的Aβ和Tau临床试验中积累的经验和教训，药厂依然在努力改进相应的临床方案或者测试新的假设。其次，根据Alzheimer's Drug Discovery Foundation发布的《2021年阿尔茨海默病临床试验报告》，创新靶点研发如今占比持续上升，特别是在I期临床。2021年有118项旨在改变AD疾病进程的疗法，占比前三的靶点类型分别为：错误折叠蛋白即Aβ和tau（23%）、神经保护剂（20%）、突触活性和神经递质（20%）。

“此外，面对AD的复杂性，可能需要以联合治疗的形式解决多个目标。当然，新疗法的迅速发展也为AD治疗带来了曙光，基因疗法、小核酸药物、细胞治疗、微生物疗法等新兴疗法应运而生。AD血液标志物也即将进入临床检测并被药物临床试验采用，可以在早期确诊AD甚至预测AD，国内的宣武医院、华山医院、上海交大、香港科技大学等均有相关文章发表。”

最后，包杨欢表示：“加速AD领域药物研发的进程，类似国外有些对研发有重要价值的资源需要在国内逐步建立起来，比如BioFINDER，ADNI（Neuroimaging Initiative）等队列、Bill Gates参与发起的Diagnostics Accelerator既提供资金也提供资源，Alzforum这样专业的信息分享平台。”

2.血浆生物标志物

在AD早期诊断的应用中已见曙光

严洁敏，Quanterix 亚太区总经理

既往只能在脑脊液中检测的神经标志物，可以利用Simoa技术在外周血中检测到，改变了大脑损伤和神经退行性疾病的诊断方式。与ELISA相比，ELISA的读数灵敏度受稀释的限制，Simoa的稀释比100 ul ELISA法降低了20亿倍，只需少量的荧光产物分子就可以检测到信号。

Quanterix亚太区总经理严洁敏说道：“Simoa技术来源于Quanterix，该公司由Illumina创始人David Walt博士于2007年创立。David Walt博士为美国国家工程院院士、美国国家医学科学院院士、美国国家艺术院院士。公司开发了全球最灵敏的免疫分析平台Simoa(Single Molecular Array)，并于2014年推出全自动化Simoa HD-1分析仪（仅供研究使用），2017年推出了SR-X台式分析仪。

“来自瑞典、加拿大、英国等地的研究者在著名杂志Lancet Neurology上发表过重要成果，基于Simoa平台开发出超灵敏的血浆p-tau181检测方法，且在4个队列中证实了血浆p-tau181可作为阿尔茨海默病的生物标志物，可用于阿尔茨海默病的筛查和诊断，且具有简单、易获得、可扩展等优点。”

此外，血液生物标志物在临床试验设计中还有不同应用：在高危人群中，可使用Aβ、pTau标志物进行预检；临床试验入组纳入时，可用Aβ和pTau标志物对阿尔茨海默病进行预检，最终与NfL和GFAP以及其他认知指标结合在一个算法中，得出纳入与排除决定的截止点；在入组病人中，pTau、GFAP和NfL标志物的浓度最终会分成不同的进展切点，可用于检测生物效应……

严洁敏总结道：“总之，基于超灵敏技术的血液生物标志物检测技术在临床诊断上的应用已初见曙光。下一个关键步骤是确定这些生物标志物在个体患者层面的使用。基于阿尔茨海默病病理全面复杂性，我们还需要基础科研和临床的结合以发现更多的神经特异性的血液标志物。

“此外，依据国家十四五规划和临床需求，早诊早治的原则。我们应快速推进医疗机构、社区、体检中心、健康管理机构等多位一体的诊疗体系建设，加速脑科学发展。”

3.70%脑疾病患者没有被诊断

或没有接受治疗，

用脑电Al打造智慧解决方案

贾侃，妞诺科技联合创始人

脑科学赛道最具商业潜力的三大领域分别是脑疾病、脑控交互、元宇宙。脑科学发展的基础是脑功能研究的突破，脑电则是脑功能变化的信号，是大脑对外的语言。解析与翻译脑电（大脑语言）的关键是标准脑电数据库+人工智能算法，其中脑电数据库的建设是脑科学赛道的最底层的基建。

妞诺科技联合创始人贾侃介绍道：“妞诺科技成立于2014年，专注于脑科学领域探索和服务，创始团队来自于浙江大学博士团队，拥有全球最大的脑电数据库以及脑科学AI开发平台，提供以数据库+AI为基础的产品服务，赋能脑疾病诊疗与管理、脑控设备等脑科学赛道。”

提及这一赛道，目前我国脑疾病患者超2亿，其中，有70%左右的脑疾病患者没有被诊断或者没有接受治疗，中基层机构严重缺乏脑电诊疗能力。

贾侃说：“针对这一痛点，妞诺科技携手浙江大学成立脑科学研究中心、联合9家Top三甲医院共建省级区域中心、建成50家采集点（监测中心），业务覆盖全国20余省市自治区，构建了城市级脑健康三级预防体系。”

“基于妞诺科技目前布局的全国脑电监测中心，可大量获取精神障碍患者相关数据并建立持续监测标准。此外，妞诺科技通过与汤姆猫共同开发视频、课程，结合VR技术提升患者依从性和治疗形式。公司还辅助国内外布局数字疗法的药企掌握患者药物使用和副作用等情况，开发抑郁症、创伤后应激障碍、焦虑症和失眠等数字疗法。”

4.aducanumab获批，

既带来鼓舞又带来挑战

管小明，福贝生物联合创始人兼CEO

中枢神经系统疾病是对人类健康危害最大的疾病之一，其致死位居第二。随着人口老龄化加剧，神经退行性疾病的数量也随之增加，但是很多神经退行性疾病目前没有有效的医疗手段，存在巨大的未满足的临床需求。

以阿尔兹海默症为例，根据世界卫生组织统计，每三秒钟就有一个新的痴呆患者产生，其中超60%为阿尔兹海默症患者。面对这万亿美元的市场，近20年所批准的药物也都指标不治本，治疗效果有限。

福贝生物联合创始人兼CEO管小明说：“众所周知，对于AD的治疗越早干预越好。但是由于AD早期无明显症状，所以如何评价这个药物是否有效是一个很大的挑战。FDA也多次征求业界经验，以寻找一个更合理的评判标准。

“不久之前FDA批准了治疗AD的药物aducanumab。尽管该药以及其批准过程饱受争议，但是监管机构能够针对像AD这样严重危害健康又无有效治疗的神经疾病，通过审批改革（即替代终点+上市后验证的快速审批通道）促进新药上市并尽早在患者端得到临床获益验证，这本身是一件好事情。它带来了新机遇、新进展，对行业起着巨大的推动作用。

“当然，我们的挑战仍然存在。比如我们缺乏可转化的临床前疾病模型，因为动物模型跟人类存在较大的差别，我们在寻找转化模型的过程中，应选择最大化的能够显示人病理特征的模型。”

管小明补充道：“病人的病因是多元化的，我们对于疾病的致病机理仍不够清晰，新靶标的逐渐开发以及双靶点多靶点的组合疗法为此提供了一些新治疗思路；神经元的死亡是不可逆的、所以治疗时间差十分重要，在这方面需要做到早期诊断，早期治疗；此外，还存在药物（尤其是生物大分子）穿透血脑屏障等挑战。

“总的来说，挑战十分明显，但是伴随的进展和机遇也很多。”

5.针对疾病关键病理损害因子

是研发新药的最有效保障

钟春玖，日馨医药联合创始人兼CSO

日馨医药联合创始人兼CSO钟春玖说：“尽管业界一直强调，要早期诊断早期治疗，但作为一个临床从业者，我个人认为无法、医学伦理也不允许我们放弃这些已经出现明显症状的CNS患者，他们同样也需要全新的药物进行治疗。

“在FDA批准aducanumab的过程中，不愿意深入考量同样的设计、同样的入组和治疗标准，出来的结果却不一样。虽然它的批准为患者和企业带来的鼓舞，但是药品最基本的就是有效性和安全性，这才是新药批准的关键依据。

“如果要研究有效的药物，就一定要找到它的关键病理损害因子，针对关键病理损害因子才是研发新药最有效的保障。

“此外，对于AD临床实践，我们目前的确还没有优秀的诊断标志物试验。相比之下，肿瘤可以发展得如此迅速，很大一部分原因是它有许多的生物标志物评价，抽一针静脉血就可以将一部分癌症早期患者筛选出来。”

在这一难而未解的领域，日馨医药也一直在持续努力、终于获得突破。钟春玖介绍道:“我们依据‘脑能量（葡萄糖）代谢障碍’创新学术和全新靶标，创建了全球独有的、具有完全自主知识产权的AD创新药研发体系和临床前评价平台、新型诊断研究体系，为有效解决全球AD难题探索出了一条有效途径。

“我们在产业化方面已取得了诸多成果，目前已有5个候选新药进入IND不同阶段、其中一个新药已被中/美两个Ⅱ期临床研究证明有效，1000余个全新结构化合物正在进行成药性评价和国际专利保护，用于早期和精准诊断的试剂盒也在同步研发中。”

6.通过抑制Rac1活性修饰疾病进程

是控制记忆存储状态的关键所在

马伟伟，卓凯生物总经理

目前，全球CNS领域新药研发热度高、机制/靶点分散，且小生物技术公司占主导；中国CNS领域药物研发项目比例低于其他地区，大公司研发项目也较少。

为了突破CNS新解法的汇聚点，卓凯生物总经理马伟伟说道：“卓凯选择阿兹海默症新药开发作为验证卓凯策略的起点。基于创始人钟毅教授30年神经领域的研发经验以及有效靶点的发现，突破CNS难以早期评价药效、毒理、过脑，以及难以从药效活性分子到临床分子等难点。

“2010年，卓凯生物的创始人发现Rac1蛋白调控主动遗忘。阿兹海默症患者的主要临床认知症状（记忆损伤）是遗忘异常，其成病机理是阿兹海默症病因可激活Rac1活性，而抑制Rac1活性能抑制遗忘异常，同时减少有毒蛋白和炎症。”

通过抑制Rac1活性修饰疾病进程，可介导记忆的可逆遗忘，是控制记忆存储状态的关键所在。

提及目前发展，马伟伟接着道：“卓凯生物针对Rac1的小分子药物50561，已于今年3月份获得临床批件，9月份首例入组。50561是首个从遗忘角度治疗AD的新药 (first in concept)，预计2022年Q3将进入IIa。50561还可拓展至血管痴呆等其他临床常见痴呆症，在动物上已经得到了实验验证。

“此外，卓凯还有针对渐冻症（ALS）的1.1类新药JK-new、针对自闭症的老药新用项目Agiforget，以及在增强记忆力保健品方面也有所布局，卓凯通过果蝇筛选获得了改善多个维度记忆的组方，该组方可以改善健康小鼠记忆，增强志愿者对梦境的回忆。”

7.另辟蹊径：

基于iPSC治疗神经退行性疾病

魏君，睿健医药CEO

再生医学时代的来临为帕金森的治疗带来了新的希望。帕金森是一种中枢神经退行性疾病。常见的治疗方法包括脑部深度电刺激手术疗法和口服左旋多巴等药物，是通过多巴胺能神经元的功能代偿来缓解帕金森症状，但这两种方法都不能逆转患者脑部神经元的死亡，因此无法完全治愈帕金森病。

而通过iPSC衍生的细胞替换疗法也被视为治疗帕金森的全新措施。iPSC具备工业生产所需要的增殖能力，而且突破了胚胎干细胞应用的伦理限制，此外，还可以通过多种手段降低iPSC免疫原性从而避免细胞异体使用的风险，因此iPSC在细胞药物的开发上具有独特的优势。

在iPSC的工业化生产中，有两大行业痛点：1，如何在工业量级实现大规模iPSC细胞的便捷/高效/同步转化？2，如何降低基因组修饰手段带来的潜在风险？睿健医药通过化合物来实现核心靶点基因的转录调控，可让iPSC以一种更安全更便捷的方式实现高效均一的功能细胞的精准转化。

具体来说，睿健医药是专注于寻找细胞功能转化的核心决定性基因，并通过化学小分子介导的“非基因组改造”的转录调节来诱导功能细胞再生的制药公司。睿健医药CEO魏君介绍道：“我们凭借独特的生物信息学平台来挖掘细胞特定功能的决定性基因，通过进行调控网络功能分析，充分挖掘出调控细胞不同特征属性的核心驱动基因。在确定了细胞转化的驱动基因后，睿健医药则会通过AI筛选获得诱导细胞转化的化合物。

“最终，只需要少数合适的化合物与纯化学基础培养基的简单组合，我们即可在工业化量级完成从iPSC到功能性成体细胞药物的高效精准分化。在产能方面，基于睿健独特的化学诱导平台，这一研发策略带来了细胞药物生产效率的极大提升，以帕金森管线为例，我们目前已经实现了21天生产36万剂的工业产能。”

从睿健医药帕金森的药理药效试验和安全性评价结果来看，这一独特的研发平台获得的细胞药物不仅能够大大恢复了帕金森动物行为学功能，而且显著提升了多项生理生化学指标。

关于睿健创新和工业化平台，魏君补充道：“此外，为提升细胞药物研发的速度与实际转化的效果，我们已经建设完成了GMP级别iPSC种质资源库，三级生产细胞库以及百余种诱导化学小分子库。此外，睿健还利用化合物抑制MHC通路的发育，通过表观遗传学调控建立了独特的临床级通用型细胞生产策略，这一独特的创新平台为国际首创，目前已吸引了多家海内外药企洽谈合作。”

投资人关注、企业界协同，

神经退行性疾病的融合解法就在不远

面对神经退行性疾病这一巨大的刚需市场，投资者们早已投来了关注的目光。

聚明创投高级投资经理任婉婷说道：“作为投资者，我们关注到神经退行性疾病目前存在着关注度高却仍然缺乏有效治疗的现状，以及全球老龄化带来的高发病率等特征。随着科学的发展，药企也已经慢慢从固有的思维中跳出来，比如针对阿尔茨海默症的治疗方案已经从单一的Amyloid靶点转变成各种新靶标的布局和发展。在这个‘百家争鸣’的时代，也许下一刻就会出现更好的疗法。”

君联资本投资副总裁王昊天说道：“感谢时代给我们的机会！在10年前，我们无法有这样的氛围和环境齐聚一堂进行创新药探讨。时代在不停地变化，市场的需求也在稳步地上升。例如在AD领域，基于患者基数的庞大以及社会老龄化的加深，对有效药物需求会越来越大。CNS领域的创新药在目前的中国市场还未彻底定型，未来也不易形成垄断，这给今天的我们留有了巨大的机会。”

但是投资者与企业也存在着行业间的信息差，面对生物医药领域的新兴技术，投资人们将如何获得持续的了解与融入呢？

马伟伟回答道：“虽然中国CNS领域的biotech新药开发的时间不长，但是背后的科学家们却都有十几年甚至几十年持续的科研工作经验，这些成果的转化背后是科学家们多年的基础研究成果。此外，在动物模型和管线筛选方面，大家都遵循着简单的还原主义，即表型筛选；虽然各个企业具体的模型和管线细节不同，但思路是一样的。

“基于以上两点，可以对其进行扩展。例如当我们发现第一个靶点之后，我们可以将这个靶点扩展到其他适应症。卓凯目前就是如此，我们的果蝇模型既有AD模型，还有渐冻症模型以及自闭症模型，它的扩展性可带来很高的想象空间。”

严洁敏表示：“我认为AD的血液筛查的生物标志物大概在未来2-3年内可以转化到临床诊断应用中。当然，这个新兴的方法并不会作为唯一的诊断标准，它应该会联合其他方法最终汇集成一个诊断的思路。我们也希望在未来5-8年内，在神经退行性疾病领域可以形成像肿瘤筛查以及伴随诊断的方法，将靶向治疗方案所结合与应用。希望在国家以及企业的共同努力下，在基层形成网格化的覆盖，实现早期筛查以及快速解决的治疗方案。”

魏君补充道：“其实帕金森跟阿尔兹海默一样，在帕金森患者出现早期震颤的症状时，患者脑部的多巴胺能神经元就已经出现了显著的病理改变，脑部的多巴胺能神经元已经死掉至少60%。从理论上说，越早进行干预更能达到更好的临床治疗效果。但是目前类似的临床试验选择多选择中重度帕金森患者，除了临床实验效果的考量因素，另一个原因是在我们缺乏帕金森诊断标准，如果在患者出现症状之前就能确诊帕金森，同时进行干预，这对包括帕金森在內的神经退行性疾病的治疗无疑是有巨大的临床意义的。”

贾侃接着说：“医学诊断的大趋势是多维度多模态的融合诊断诊疗，新的技术一定是互补的。脑电是数字标志物的典型代表，随着社会数字化水平越来越高，未来2-3年内，数字化标志物的发展也一定会突飞猛进，这跟整个社会发展的节奏是相吻合的。而随着脑电的数字标志物的发展，精准诊疗、精准诊断以及神经系统疾病、精神障碍疾病相关的的数字疗法会发挥越来越重要的作用。未来可能是生物标志物跟数字标志物两两互补，为多维度的治疗方案提供更好的支撑。特别是对神经退行性疾病的诊治来说，脑疾病的数字疗法可能也会是一个很好的解决方案。”

在新技术蓬勃发展的同时，“老药新用”、“基于表型筛选”这些古老词汇也焕然一新。

根据《2021年阿尔茨海默病临床试验报告》，目前临床中项目有35%为‘老药新用’。在老药新用方面，我们应充分利用好真实世界数据，帮助‘老药’迅速进入临床试验，缩短药物开发时间。

包杨欢说道：“‘老药新用’这一模式是指基于基因组、转录组、蛋白质组、表观组等组学数据，针对已上市药物、天然产物、中药进行筛选，在真实世界数据中寻找证据，然后再研究潜在的机制和靶点。例如最近的报道的利尿剂布美他尼与伟哥治疗AD的研究，就是老药新用加真实世界数据验证的策略。”

钟春玖认为：“CNS领域有许多老药新用的情况。基于‘老药’我们可以获得新的启发，在真实数据的积累下也可以加快‘新用’的步伐。此外，无论是老药还是新药，确认了关键病理损害因子才能做出有效的药。”

对此，马伟伟解释道：“靶向治疗大概在最近20年才高速发展，七八十年代大家研发药物的策略基本是表型筛选。在肿瘤领域，因为大家对于它的机制已经十分清楚，所以可以针对清晰的靶点进行有效的开发。但是人们对于神经系统疾病的认识还未达到整个水平，表型筛选的策略一定程度上符合目前的发展。”

严洁敏补充道：“当临床设计太复杂时，往往也会导致最后评价体系的变化。如果我们把临床试验方法设计得更接近于最后治疗的关键因素指标，可极大提升神经系统疾病的药物研发速度。此外，血脑屏障的机制相当复杂，我们还需要大量的基数积累才能进一步了解。”

关于薄荷天使基金

薄荷天使基金是中国第一支专注全周期孵化的生命健康投资基金。基金资深投资人团队携手国际一流的科学家、企业家及创业家“智囊团”，重点关注中国市场急需的前沿生命科学技术及新靶点新机制的肿瘤、自身免疫、抗感染新药研发，同时布局疾病早期筛查和分子影像等精准医疗创新技术解决方案，并通过深刻理解技术转化的路径和周期，来助力提升企业成功率和发展速度。薄荷天使还发起运营北京新生巢、苏州播禾集聚原创科研成果的孵化创新中心，提供全链条创新生态圈服务，加速实现源头创新的孵化和转化。

关于播禾创新

播禾创新（adock）由中国第一支专注全周期孵化的生命健康投资基金-薄荷天使基金发起，通过引进和孵化以IT技术支持的生命健康创业项目，构建交叉融合的创新生态圈，辅以专业的载体平台及扎实的科学孵化服务，致力于成为中国首家信息科技（IT）及生物科技（BT）交叉融合的创新孵化中心。

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