70万一针的天价药砍至三万三，医保目录谈判中的“灵魂砍价”大快人心。这场激烈博弈，也将一些罕见病患者“有药却用不起”的困境，以及罕见病药厂推至前台。

今年21岁的顾若凡，小名甜甜，在四岁半时因跑跳出现障碍被确诊为黏多糖症。这是一种罕见的先天遗传性疾病，发病率为十万分之一。

“那时这种病无药可治”。医生给甜甜的诊断：“你的孩子以后不会再长高，而且随着时间的推移，还会瘫痪、致盲、骨骼卷曲，直至死亡。”

与甜甜一样，在中国有约2000万各种罕见病的患者，接近一个特大城市的常住人口总数。他们除了病痛的折磨，还因为罕见，他们所能够获得治疗的“孤儿药”，也因为鲜有药企研发而面临“无药可用”的境地。

从“父亲自制罕见病药救孩子”到“罕见病患儿母亲收寄管制药被指贩毒”，这一切都指向罕见病药物的稀缺。2021年，罕见病前所未有的备受关注。

在这一火热的风口下，作为“罕见病第一股”上市的北海康成于2021年底登陆港交所，但上市首日就被“泼了一盆冷水”，当天到收盘股价暴跌近27%。

最初做肿瘤药起家的北海康成，在罕见病尚未如此被关注前，就已确定立足抗肿瘤药物，同时深耕国内罕见病药物研发这一“无人区”的战略。但这条路并不好走，当前北海康成已上市产品全靠授权引进，自身造血能力没有得到市场验证，再加上国内关于罕见病药物的产业链并不完善，这都让市场担心北海康成的前景。

1 小众背后的大生意

罕见病有多罕见？从各国对罕见病都没有一个统一的定义就能看出。

美国曾将罕见病定义为患者人数小于20万的疾病；在《中国罕见病定义研究报告2021》中，首次将“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病”列入罕见病。

这种罕见的概率落到个人头上就是一座大山。顾若凡的妈妈，同时也是北京正宇粘多糖罕见病关爱中心主任郑芋说，“2004年顾若凡在西安确诊时，当时已经行医超过20年的医生告诉郑芋，顾若凡是他见过的第二例黏多糖患者。”

实际上，绝大多数遗传性罕见病的发病率都很低， 因为人数少也都被笼统地归入“罕见病”这一范畴。与罕见病高度绑定的就是与之对应的“孤儿药”。

可想而知的是，由于发病率低，关注度小，很多遗传病的发病机制都没有经过详细的研究。在全球已知的7000余种罕见病中仅有不到10%的疾病有已批准的治疗药物或方案。

因为罕见，罕见病患者的确诊之路就很艰难。以黏多糖贮积Ⅱ型为例，从开始就诊到确诊差不多要五六年时间。对于药企来说，病患少就意味着该类药物研发出来很难赚钱，那些追逐利润的药企往往没有多大兴趣为这些患者开发药物。

一旦花巨大的人力、物力财力研发出来的“孤儿药”，其定价在囊括了成本以及未来维持研发的成本后，一款孤儿药的价格动辄数十万甚至上百万。这也包括北海康成的罕见病药物。

2020年9月，北海康成通过授权引进的针对黏多糖贮积症Ⅱ型的罕见病药物——海芮思成功获批上市，并于2021年6月在国内进行商业化应用。不过因为目前尚未进入医保，对于患者来说，当前药物价格还是“天价”。

“没有进医保意味着一个30斤的孩子使用海芮思一年医药费用就超过100万元，每周注射，需要终生用药。”郑芋告诉市界。

北海康成向市界透露：“目前已经有一小部分患者开始通过海芮思进行酶替代治疗，但大部分患者因经济负担原因尚无法用药。”

但即使研发罕见病药物研发的成本高，失败率高，为什么还有那么多药企转向罕见病这一小众赛道？

归根到底，这还是一门“生意”， 巨大的利益诱惑吸引这些药企搏一把，“摩托变赛车”的例子比比皆是。

这是因为孤儿药虽然是孤儿药，本身面对的患者人数确实不多。但一旦从单一适应症扩展至多种适应症，其覆盖的市场和人群都是巨大的。

电影《我不是药神》药物原型格列卫，作为一款针对慢性粒细胞白血病的靶向药，最初上市就是以“孤儿药”的身份获批，但这款孤儿药不仅开创了肿瘤靶向治疗的新疗法，也将致命的白血病变成了可以通过药物长期控制的慢性疾病。

在肿瘤免疫靶点中火热的PD-1市场， 百时美贵宝和默沙东的“O药”和K药也是以孤儿药获批的，2019年两款药物的全球营收近200亿美元。

这些创造了巨大财富效应的例子，也在将罕见病药物的市场边界不断拓宽。2017年，全球罕见病药物市场总额达703亿美元，预计2024年孤儿药销售额会达到2420亿美元，占全球处方药的1/5。2020年，美国FDA批准的药物数量中，孤儿药的比例已经接近六成。

与国外如火如荼的罕见病市场相比，国内在2018年首次发布罕见病目录后，罕见病领域的药品有了政策方面的指导性纲要。也就意味着，这门“生意”已经有了政策的指导。

而北海康成从抗肿瘤药向罕见病药物转型也是诞生于这一背景之下，再加上其背后有国内医药外包龙头药明康德与泰格医药等资本的助推，迅速引进罕见病药物管线，推动产品的上市商业化。最终北海康用了三年时间就摘取了“罕见病第一股”的称号。

站在风口的北海康成，虽然站得高，但“高处不胜寒”，与一般创新药面临的亏损问题相比，其罕见病药物的商业化之路更艰难。

2 天价药却靠“代购”

做肿瘤药起家的北海康成，踩在了时代的风口上，选择了“抗肿瘤药+罕见病药物研发”的商业模式，一手抗肿瘤药，一手罕见病药物。但其能够在成立10年时间中，迅速手握三款商业化产品，是走了一点“捷径”的。

目前，北海康成有三款上市的产品，包括用于预防和治疗化疗引起的口腔黏膜炎的口腔含漱液康普舒、用于HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗的奈拉替尼、以及中国首个黏多糖贮积症Ⅱ型酶替代疗法药物海芮思。

值得注意的是， 这三款产品均非北海康成自主研发，而是授权引进。 其中主打产品“海芮思”引进自韩国绿十字公司。

用业内一位人士的说法， 授权引进就好像是“代购”，这样自己没有主动权。

根据招股书，北海康成与韩国绿十字公司签订了获得海芮思在中国地区使用的专利许可使用权，这一产品的专利期限是从首次（2020年）在该地区上市销售，共15年时间。

从海芮思罕见病药物在国内的商业化过程来看， 北海康成先是获得授权引进，然后交给第三方去销售，最后大家分成。这中间的创新成色略显单薄。

2020年9月，北海康成与一个独立的第三方分销商签订了分销协议，由该分销商负责海芮思在中国内地的分销，期限为两年，如果没有特殊情况，自动续约三年。

这种授权引进的方式其实也是一把双刃剑，就像北海康成在招股书中写道的风险之一就包括授权终止，并且北海康成已经因此踩过雷了。

作为北海康成的一款上市产品并且是营收主力的奈拉替尼，被原授权公司Puma以2000万美元的“分手费”解除北海康成大中华区所有权利，奈拉替尼在港澳台三地的授权仅到2022年12月31日。

虽然后续经过协议，北海康成还能够销售奈拉替尼，但是仅仅是作为分销商的资格。 这意味着未来势必会进一步压缩北海康成本不丰厚的利润空间。

与此同时，罕见病药物的销售的难度非常大，作为药企不仅要让患者用药，还得让患者用得起药。

一年几十上百万的医药费用不是随便哪个家庭能够承受得起的，郑芋告诉市界：“孩子越大，药物的价格自然也越贵。”

对于当前国内本土罕见病药企面对的困境，北海康成告诉市界：“首要还是支付保障的问题，罕见病从确诊到拿药再到医保报销落地等每一个环节，都还未成形（完善）。”

这与创新药的研发道理一样，合理的回报才是药企持续创新的动力。否则在看不到回报曙光的时候，药企是很难有动力去开发新药。

北海康成告诉市界：“要解决罕见病的用药尤其是高值药品的问题，任何单独的资金来源都是不够的，多层次的保障势在必行，罕见病高值药物只有进入医保目录后，才能进入地方的多方共付环节。”

3 能否成为中国的“健赞”？

凭借罕见病这一稀有题材，北海康成能够在资本市场迅速“出圈”，与创始人薛群强大的背景不无关系。

薛群师承“罕见病教父”，也是将“健赞模式”引入国内的第一人。

1969年，薛群出生于北京，自从其踏入北京大学药学院的大门后，就再也没有离开过医药领域。从美国布朗大学生物获得有机化学博士，再到弗吉尼亚达顿商学院取得工商管理硕士，薛群毕业后直接顺利进入到全球第一家上市罕见病创新药物公司健赞（已被赛诺菲收购）。

健赞，是孤儿药领域不可忽视的存在。曾有媒体这样定义它：“在生物科技迅速发展的年代，健赞就是该行业的苹果公司，为罕见病的药物开发开辟了一条崭新的道路。”

在健赞工作的超十年时间中，薛群结识了他的“灵魂导师”亨利·特米尔。特米尔是执掌了健赞28年的行业传奇领袖，被誉为“罕见病教父”。

2012年，在特米尔的鼓励下，已经坐到这家跨国药企中国区负责人的薛群选择创办了北海康成，而方向就是立足中国研发罕见病药物。在薛群看来：“中国要建立起自己的罕见病产业，否则就是天价药和在价格上始终没有话语权的无解情况。”

要知道，罕见病的天价药开端就起始于特米尔。1991年，健赞研发出人类治疗戈谢病史上的首款药物Ceredase，在价格方面， 健赞将该药物的治疗费用定为每年15万美元，是那个年代史上最昂贵的药物。

特米尔认为，相较于它的疗效和带给病人的益处，这个数字是合理的；而且，只有这样的价格才能够保证健赞作为一家商业公司来健康运行。

特米尔为健赞规划的商业化路线是，前期产品定位在相对容易制造又容易销售的酶和碳水化合物方向上，一步步积累资金和实力之后，再将产品不断升级到技术含量更高的领域。

转换到北海康成身上就是通过授权引进，获得市场认可，然后支撑创新药物的研发。

从结果来看，这条路并不好走。根据招股书，2019年、2020年、2021年上半年， 北海康成销售产品所得收入分别为150万元、1200万元及1220万元，合计不到3000万元，几乎都来自抗肿瘤药物，但同期亏损却高达14亿元。

除了三款在售产品外，北海康成现在有13款研发管线，其中在罕见病领域，北海康成拥有七种生物制剂及小分子产品及候选产品。2019年、2020年、2021年上半年，北海康成研发开支分别为5538.3万元、1.1亿元、2.7亿元。

除研发开支持续上升外， 为了推动罕见病药物海芮思的商业化销售，北海康成的销售及开支也在急剧增长 ，从2020年6月30日1640万元增长至2021年上半年的4480万元，暴涨173%。

罕见病药物研发需要坐许多年的冷板凳，健赞花了十年时间才完成“从0到1”的关键一跃，真正的研发出了第一款针对个戈谢病的罕见病药物，并且之后有不断的创新产品支撑。

北海康成尚未向市场证明其创新药物研发实力，但其在产品商业化上的能力已经得到了众多资本的认可，才上市的罕见病药物海芮思也让北海康成有了更多的想象空间。

看到这一市场想象空间还有资本， 在北海康成的投资方中不乏药企龙头，比如药明康德和泰格医药。 其中，作为最大的外部股东，药明康德持有北海康成9.51%的股份。众所周知，药明康德作为医药界的“富士康”，也是全球医药外包的龙头。

从科学家到明星资本的支持，成功踏足资本市场的北海康成，路或许才刚刚开始，就像一位患者家属所说：“希望国内的创新药企向华为学习，能够沉下心好好做研究，把技术掌握在自己手里。”

实际上，不去做这类罕见病药物的研究，就会一直处于被动，只有开始去做了，才能让更多的罕见病患者看到更多的希望。

对于北海康成来说，作为国内研发罕见病药物的开拓者，何时能盈利是其在商业上避免不了的问题；回归到每一位罕见病患者，我们对他们的关注，实际上决定了我们与疾病的距离。

参考资料：

人民日报海外版：《中国罕见病发病人数约2000万应筑牢罕见病防治保障网》

北京疼痛挑战基金会：《2020罕见病医疗援助工程多方功夫实践报告》

患者一年要花100万，这家药企却亏了14亿