曾被认为是细胞 “垃圾” 的外泌体（exosomes），随着抗原提呈、RNA 携带等属性被挖掘出来，其在医学应用上的潜能逐渐显现，如今已在生命科学 / 临床医学的最热研究领域中占有一席之地。
过去 5 年，全球已有数十家外泌体公司相继成立，国际上以专攻外泌体疗法的 Codiak Biosciences 和聚焦利用外泌体进行疾病早期诊断的 Evox Therapeutics 为典型代表，国内恩泽康泰、宇玫博生物等 10 余家企业对外泌体的应用进行 “押注” 布局，可谓实火。
近日，一家外泌体新药研发公司 —— 苏州唯思尔康科技有限公司（简称 “唯思尔康”，英文名称 “VesiCURE”）宣布成立，并完成亿元级种子轮融资，元生创投、联想之星、北极光创投、博远资本、苏州科创基金、苏州中新园创等参投。
总体而言，目前学术界、工业界对于外泌体的研发方向主要聚焦在以外泌体作为疾病早期诊断的标志物、充当药物递送载体以及外泌体本身作为疾病治疗药物三大方面。其中，因由人类蛋白质与脂质组成，外泌体与生俱来的非免疫原性、无毒性以及可跨越生物屏障（如 BBB）能力已经成为其作为药物递送载体的独特优势，也是人们目前最为关注的外泌体应用方向。对于刚刚踏入外泌体赛道的新玩家，唯思尔康创始人兼 CEO 许可告诉生辉，“我们最主要关注外泌体在两个方面的应用，一个是天然外泌体的药用价值，另一个是它作为全新概念的载药工具。”图 | 唯思尔康创始人兼 CEO 许可（来源：受访者提供）外泌体（Exosome）是细胞外囊泡（EVs）的一种，具有磷脂双分子层结构，直径通常在 30-150nm 之间，是由细胞膜内陷、在细胞内 “加工”、再释放到细胞外的细胞小囊泡，和微泡 (Microvesicles) 一样，都有着与脂质体类似的形状，但相比之下，具有双层膜结构的外泌体更为复杂，携带多达数百种不同脂质、蛋白质和碳水化合物的内部货物和表面相关分子，所以也更加稳定。“外泌体” 这一名字得于 1987 年，在那之前几年，麦吉尔大学生物化学系教授 Rose M. Johnstone 研究小组在体外培养的绵羊红细胞上清中发现，一种小囊泡可将一个细胞成熟过程中不必要的蛋白质携带至另一个细胞，认为其是细胞代谢的废物。之后，随着学界对外泌体的研究不断深入，其更多性质和功能得以被人们了解。2013 年，James E. Rothman、Randy W. Schekman 和 Thomas C. Südhof 三位科学家因 “发现细胞内的主要运输系统 —— 囊泡运输的调节机制” 获得诺贝尔生理学或医学奖，有关外泌体的研究因此受到前所未有的关注。相应地，产业界对于外泌体领域布局的野心也逐渐显现。据 CB Insights 数据显示，2017 年以来，外泌体相关公司融资事件数量整体呈增长态势。图 | 外泌体公司融资情况（来源：CB Insights）外泌体应用的探索方向上其实大体可分为两类：疾病的诊断与治疗，治疗上体现为直接和间接两种方式：外泌体自身作为药物对于疾病的治疗，以及扮演装载工具将药物送至患处，起到治疗疾病的效果。其中，外泌体作为药物递送载体是大家最为关注的方向。许可提到，现在已经上市的很多药物载体大部分都存在免疫原性、毒性较高问题，比如 AAV 容易被人体免疫系统识别而降解、脂质类载体具有一定毒性等。相比来说，本就扮演细胞间信息传递员角色的外泌体，拥有了作为新一代药物载体的巨大潜力。2015 年，工程外泌体载药技术先行者 Codiak 成立，为全球最早布局外泌体治疗的企业，目前已有 2 款肿瘤候选药物进入临床 I 期。据介绍，在创办唯思尔康之前，许可曾在 Codiak 任职。“2016 年，Codiak 刚刚成立不久，正是用人之际，而且外泌体制药是一个非常新的方向，值得做的东西非常多，所以我选择加入 Codiak，” 他回忆到，“其实在加入 Codiak 之前我就很敬佩公司首席执行官 Douglas E. Williams（Doug）博士的能力和个人魅力，在创办 Codiak 之前， Doug 是 Biogen 的执行副总裁，负责公司全面的研发工作。”许可博士毕业于美国德克萨斯大学西南医学中心，后在哈佛大学跟随国际知名学者 Andrew P. McMahon（英国皇家学院院士）和美国科学院院士、哈佛大学干细胞研究所主任 Douglas A. Melton 进行博士后研究，主要研究方向在干细胞、基因编辑等方向。在 Biogen 期间，许可主导建立了基于干细胞定向分化技术的帕金森、阿尔茨海默病等神经退行性疾病模型。后来加入 Codiak，他担任公司研发总监，领导基础研发部开发完成了 engEx 外泌体工程化载药平台，并全程参与了多条管线的 IND 申报。如今，已在外泌体产业化方向自立门户的许可正为唯思尔康的未来进行构想和规划。“从去年夏天开始讨论与筹备，今年 10 月，唯思尔康正式开始运营，” 许可认为，国内生物医药领域的快速发展以及投资界的认可和支持为创业提供了不错的机会。目前，唯思尔康团队仅有 7 人，其中公司高级副总裁兼创新研发主管何新军是许可多年的伙伴，博士毕业于美国俄勒冈大学，后在哈佛大学、南加州大学开展博士后研究；公司联合创始人兼转化医学部负责人周玉，博士毕业于美国天普大学，曾就职于 Merck、Codiak BioSciences、Eternity Bioscience，先后在细胞免疫、外泌体研发以及抗肿瘤免疫等方向进行探索和研究，拥有丰富的临床前研究与转化医学经验。首先开发肿瘤、肝脏类疾病外泌体疗法，最快 3 年首个 IND尽管团队规模尚小，唯思尔康已经自主研发了工程外泌体载药平台 modEXO 以及选定了利用外泌体治疗肿瘤、肝脏类疾病、肺部疾病、消化系统疾病的几大方向，并列出了 “理想状态下” 的时间表。许可表示，现在来看外泌体纯化和设计上问题不大，主要挑战在于大规模的工业化生产。“对此，唯思尔康将结合自主研发和对外合作的方式，深度挖掘外泌体特异性标志物，建立新一代亲和色谱分离方法。” 按照计划，肿瘤和肝脏类疾病是唯思尔康最先发力的两大领域。关于肿瘤，在外泌体的布局中可以说最为常见，无论是早期诊断还是治疗，以细胞与细胞 / 细胞与微环境通讯的重要工具切入都是一个 “肉眼可见” 的着力点。对于肝脏类疾病方向的选择，其实是 “顺势而为”。作为人体新陈代谢最重要的器官，几乎所有的药物递送载体都会将药物带到肝脏去。对于这一问题，许可说，“可以利用这一特点去做肝脏疾病治疗的工作，我们正在深度研发外泌体对于非酒精性脂肪肝炎的治疗方法。” 据了解，已有多项研究表明，外泌体在如多种肝部疾病的发展中发挥着不可忽视的作用，如将外泌体趋向于肝脏这一特点进行加工利用，将有益于肝脏类疾病的诊断和治疗。他还提到，另一方面，唯思尔康也在研发如何避免外泌体载药到达肝脏的设计，以更好治疗其他组织器官的相应疾病。对于成药途径，“一方面公司会依据团队成员经验积累进行一部分药物研发，而更大的比重则将与制药企业共同开发，目前已与几家药物研发企业达成合作。”此外，依据团队自身对于干细胞方面的知识与技术积累，“未来唯思尔康亦将布局干细胞外泌体的研发”。目前已有多项研究表明，“继承” 了干细胞部分功能，同时体积更小、免疫反应程度更低的干细胞外泌体在调控组织再生方面具有独特的优势。不过，许可表示，无论外泌体在哪方面的应用，目前都处于非常早期的阶段，可以说现阶段外泌体的设计与生产成本方面是不具备优势的，“更重要的是，对于一个相对较新的领域、刚刚起步的赛道，无论是国际还是国内，外泌体方面的人才都是十分匮乏的。”
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