新冠疫情在全球的蔓延仍没有结束的迹象。在全球总体趋向6%的死亡率背后，一大“帮凶”正是来自人体免疫系统过度激活导致的“细胞因子风暴”。

研究者们发现，部分患者被新冠病毒感染后，会迅速激活其自身的免疫细胞，产生GM-CSF和IL-6等因子。这些因子会进一步激活炎症性单核细胞和淋巴细胞，产生更多炎症因子，从而在患者体内形成“炎症风暴”，导致严重的肺部免疫损伤，甚至危及生命。

在研发抗新冠病毒的药物及疫苗之外，各大药企也纷纷发力抗细胞因子风暴药物研究，以期能与药物联合治疗新冠病毒患者。

5月28日，刚刚参加完第五届易贸生物产业大会的天境生物CEO申华琼，仍要兼顾着国外的会议。这一天，天境生物又将迎来“抗疫”的新进展。当晚8点半，天境生物将讨论TJM2单抗在治疗新冠肺炎伴发的细胞因子释放综合症（CRS）中第一部分临床研究的中期结果。

事实上，TJM2并非天境生物今年唯一有重大进展的创新药管线。成立于2016年的天境生物，在放眼全球的发展道路上有着自己的独特定位。依靠着“快速产品上市”和“快速概念验证”的双轮策略驱动，其通过自主研发和全球合作等多元化模式搭建起了数十个中国以及全球创新药管线，聚焦肿瘤免疫和自身免疫性疾病。

“中国管线”可快速面向市场，“全球管线”则具有突破性潜力。对于聚焦科学创新的天境生物而言，在短短4年之内，即迎来一个具有里程碑意义的2020年——除了年初在美国纳斯达克上市，申华琼在接受亿欧大健康专访时还表示，下半年，天境生物的诸多创新药管线也将陆续迎来重大进展。

天境生物CEO申华琼图源：天境生物

争分夺秒，奋战细胞因子风暴

自新冠疫情在中国四处肆虐开始，天境生物就一直在密切关注新冠病毒的发展。当细胞因子风暴这一“死亡帮凶”逐渐浮出水面之时，天境生物立即采取行动对公司的候选药物进行筛选和评估，目光最终锁定在候选药物TJM2身上。

在此次新冠疫情中，COVID-19患者体内出现的细胞因子风暴是导致病情由早期轻症转为重症乃至危症的重要节点。针对细胞因子风暴的发生机制，中国科技大学生命科学与医学部魏海明教授的研究表明，IL-6和GM-CSF是引发COVID-19患者炎症风暴中的两个关键炎症因子。

因此，只要阻断IL-6和GM-CSF，便有潜力阻断COVID-19患者体内的细胞因子风暴。天境生物的TJM2便是一个靶向GM-CSF（人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）的人源化单克隆抗体。

据申华琼介绍，相较于IL-6，GM-CSF好比处于细胞因子炎症风暴上游端的开关。它能促进炎症性巨噬细胞（M1）的分化和激活，进而产生一系列炎性细胞因子如肿瘤坏死因子TNF, 以及白细胞介素IL-1，IL-6，IL-12和IL-23，引发炎症反应。因此，只要阻断GM-CSF，IL-6亦能有所下降。

在前期的研发中，TJM2的确具有此项作用，但面对全新的新冠肺炎，一切仍需要试验数据来验证。很快，TJM2新冠肺炎项目在天境生物内部启动了。申华琼形容那时仿佛处于“战斗”状态：“我们每延迟一秒，对于病人来说都是一种煎熬。”远程沟通，组建科研团队，投入大量研发经费，天境生物的中美团队24小时与时间赛跑。

随着中国疫情逐渐得到控制，天境生物将开发TJM2治疗细胞因子风暴的研究聚焦在了美国，并开启相关临床试验。“在FDA批准的同一天，美国中心伦理委员会也批准了，我们争分夺秒，第二天就开始入组患者。”申华琼说。

在与美国FDA充分沟通后，天境生物在美国开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、三臂临床研究，以“减少重症病情恶化百分率”作为一个非常重要的指标。

作为全球第一个用GM-CSF抗体治疗COVID-19的随机双盲临床试验，其第一部分是在24例患者中评估TJM2的安全性和耐受性。申华琼表示：“为了研究的严密性，我们通过安全数据委员会对第一部分的数据进行分析，主要专注于安全数据，而有效性我们会在第二部分研究完成后公布。”

5月28日，天境生物公布了研究第一部分的结果。结果显示，双盲研究发现临床改善与某些疾病相关细胞因子的水平降低存在相关趋势。而经过全面审查和分析，数据监查委员会表示，天境生物可以按计划开始研究的第二部分并可适当放入宽组标准，包括药物剂量可以由原先的3毫克/公斤增加至6毫克/ 公斤，以评估疗效、安全性和细胞因子水平。

申华琼透露，预计今年第三季度就会完成该项研究，如果临床试验获肯定结果，天境生物将会与FDA沟通并加快推进该药物上市。

“尽管我们的临床试验尚未在中国开展，但中国相关部门同样非常关切研究进展，我们也已和相关机构做了充分沟通。在获得一定安全数据以后，我们也会利用已有的数据回中国开展研究，应对秋季可能出现的新一波疫情。与此同时，我们也在准备生产，以满足应急情况下患者对该药的需求。”申华琼说道。

CD47一夜成名，TJC4角逐“同类最优”

事实上，在开发应对此次新冠疫情的药物上，天境生物并非打无准备之战。

原本，TJM2便是天境生物研发拟用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病的药物。而基于相同的机制，天境生物亦计划通过合作，共同探索TJM2在减少或预防与CAR-T治疗相关的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性方面的疗效。只不过，疫情让天境生物在细胞因子释放综合征（CRS）上先有了其他的尝试。

如果说TJM2碰上新冠肺炎是一个“巧合”，那么其临床试验能快速推进至下一阶段，则得益于天境生物在开发免疫治疗药物领域的深耕。

自成立之初，天境生物就针对肿瘤免疫和自身免疫类疾病领域，专注研发具有“全球首创”及“同类最优”潜力的创新生物药。申华琼表示：“天境生物的研发团队，如创始人臧敬五、首席科学官郭炳诗等均扎根免疫治疗领域多年，所以成立之时我们就决定只做自己最擅长、并最具创新性的药物，集中领域打‘歼灭战’而不是‘游击战’。”

如何研发最具创新性的药物？当大多数公司更多考虑在临床阶段的差异化，即做不同的适应症之时，天境生物选择了“另辟蹊径”，在早期靶点选择和分子筛选上便寻求差异化。而这正是天境生物自主研发的核心概念。

近年来，肿瘤免疫学领域基础研究和科学技术进展突进，使其成为继手术、放化疗之后第四种有效治疗肿瘤的方法。其中，免疫检查点抑制剂成了治疗热点，三个主要靶位点为PD-1、CTLA-4和PD-L1。

不过，因免疫检查点抑制剂单药治疗响应率有限，近几年，先天免疫系统药物的研究，也进入了科学家们的视线。其中，便有今年因吉利德收购Forty Seven而一时被推到聚光灯下的靶点CD47。

四年前，当天境生物在两份科学文献上看到靶点CD47的研究结果之时，全球范围内尚未有任何针对该靶点的药物上市。即便是研究先驱Forty Seven，仍深陷该靶点药物成药性的最大难题——红细胞和血小板减少。“如果在早期研发时没有深厚的科学和临床经验的话，你很难想象到临床时会是什么样子。”申华琼说道。

2017年起，天境生物踏上了CD47抗体研发之路。通过特定的肿瘤细胞正向及红细胞反向筛选，天境生物最终获得了具有基本不结合红细胞特性并兼具抗肿瘤活性的CD47单抗TJC4，这意味着该药物导致的贫血问题有望得到解决。

不过，直到2019年底ASH（美国血液学会年会）前，该靶点仍较为默默无闻。当Forty Seven在ASH上宣布其靶向CD47的单克隆抗体magrolimab，与azacitidine组成的联合疗法的最新进展后，CD47靶点“一夜成名”。

据媒体不完全统计，目前，已有超20家公司正在开发针对CD47靶点的产品，不仅有CD47单抗，还有针对CD47和其它靶点的双特异性抗体，其中十多款已迈入到临床研究阶段。

无独有偶，天境生物亦以壁报的形式发布了其CD47单抗TJC4的临床前数据。与其他同类药物相比，TJC4在具有同等抗肿瘤活性的同时，还降低了血液系统的安全隐患，有潜力成为“同类最优”的CD47单克隆抗体。

2019年6月，天境生物完成了在美国Ⅰ期临床研究首例患者给药。“目前临床试验已经做到20毫克/公斤，并显示出了积极的效果。随着I期临床试验基本完成，我们也将持续推进研究。”申华琼说。同年9月份，TJC4便与“K药”开展联合用药的Ⅰ期临床试验，天境生物也由此成为默沙东在CD47领域目前唯一的合作伙伴。

管线互补，多条管线将迎新进展

作为单抗管线的“明星药物”，拥有相对更佳成药性的TJC4成为了天境生物弯道超车的核心突破。不过，“做真正的创新需要对科学的信念、对实力的信心以及财力的支持。”申华琼说道。

智银资本曾撰文称，国内药企大概开发一个新药（小分子me-too）的成本约在2至3亿元，并且不包含研发失败和资金机会成本。因此，为平衡自主创新与风险控制，天境生物在成立之初便打造了中国和全球研发管线。

两者“各司其职”——全球管线聚焦全新或高度差异化的自主创新产品，实现“快速概念验证”的开发策略；中国管线则聚焦中国临床需求，实现“快速产品上市”的开发策略。

目前，天境生物的全球研发管线集中在两种分子类型：单克隆抗体和双特异性抗体。申华琼指出，天境生物在布局单抗管线时主要从三个维度出发：一是化合物是否全新；二是全球是否已经有同类在研药进入临床；三是临床上该在研药是否存在缺陷。其中，CD47抗体（TJC4）和CD73抗体（TJD5）便是天境生物筛选出来的两个具有代表性的候选单抗药物。

筛选出具有差异化竞争的靶点只是新药研发的第一步，从发现到上市，天境生物仍有很长的研发道路要走，而临床试验正是新药上市前的最后关卡。一开始就定位面向全球的天境生物，在临床试验上亦采取了特有的策略。

以CD47抗体（TJC4）为例，申华琼透露，鉴于美国的临床数据，TJC4在中国的临床得以快速推进。今年4月份，TJC4已在中国完成了Ⅰ/Ⅱa期临床研究首例患者给药。

当下，赴海外开展新药临床试验，正逐渐成为中国创新药企业的潮流。但热闹“出海”的背后，是对产品创新能力的考验和更大的资金成本压力。申华琼说：“中美两国同时设计临床试验需要不少考量和沟通，但得益于我们拥有一支具有国际背景、经验丰富的专业研发团队，加速了公司创新的效率与速度。”

天境生物在美国马里兰州设有分公司，为其全球在研项目临床开发加速、获得美国FDA的临床试验批件、在美国开展早期临床试验和国际多中心临床试验等多项工作提供支持。随着全球研发管线的逐步推进，天境生物亦在不断扩大其临床团队，并计划在美国建立一个有生物标志物实验室的转化医学小组。

与全球管线侧重于验证自主创新生物药的概念、安全性和初步药效不同的是，天境生物的中国管线则肩负可快速面向市场，同时可以平衡风险的任务。

目前，其中国管线包含5款在海外已经到了临床Ⅰ期或Ⅱ期的候选药物。这些管线正在大中华地区进行或准备进行临床试验，预计将在2021年至2024年之间依次提交新药申请。

据申华琼介绍，天境生物在筛选中国管线时的考量是，除了具备临床Ⅰ期或Ⅱ期的数据，这些药物还必须是针对免疫治疗，并可以对全球研发管线进行补充。

不过，当下好的药物标的已经不多，申华琼也坦言：“的确如此，但毕竟还会有新的化合物出现。”她指出，天境生物现在准备升级至“2.0版”。“在已经启动的‘天境2.0’计划中，我们一是要向商业化迈进，建立销售团队：二是建立自己的生产基地，目前位于杭州的基地已经启动；三就是加强在美国的团队建设。”

而依托美国的全球临床开发平台和未来将建成的转化医学小组，天境生物也得以时时跟进当下最前沿的研究，以此寻找符合天境生物中国管线标准的并购目标。

在当前的中国管线中，TJ202是天境生物最有力的在研产品之一。TJ202是一种CD38人源抗体，可被用来治疗多发性骨髓瘤和系统性红斑狼疮。目前已完成中国大陆临床Ⅲ期首例患者给药。

而长效生长激素TJ101，则是天视珍于2017年并入天境生物时所留下的管线，同样具备差异化优势。其与TJ202以及全球研发管线中的TJM2、TJC4和TJD5成为天境生物当下最重要的在研药物。

申华琼透露，今年下半年，全球研发管线的五个单抗产品也会迎来新进展。其中，TJC4（CD47抗体）用于晚期实体瘤和淋巴瘤患者的Ⅰ期试验数据有望在第三季度公布。而尚处于临床前的TJX7、TJ210以及首批双特异性抗体则有望在今年申报美国临床试验申请。

阻断新冠肺炎“夺命帮凶”，天境生物“抗疫”药物研发加速