iPSC衍生细胞产品可进行批量制备和质量控制, 也可进行多次基因编辑，解决了原代细胞治疗产品无法规模化生产和质控的问题，更加一致、稳定、安全，同时可以极大地降低成本。相对于处方药的副作用和漫长的疗程，iPSC衍生的细胞治疗等再生医学治疗有望实现真正的功能性治愈，从根本上改变当下慢性疾病、重大难治疾病的治疗方式和效果。
但国内大部分iPSC还处于科研阶段，其CMC及生产尚需建立或完善。国内尚未有iPSC诱导分化产品的质量标准及临床申报标准形成，iPSC还未形成较成熟的产业链。面对巨大的市场和需求，新一代的治疗技术总是机遇与挑战并存，未来iPSC产业的发展需要企业、医院及监管部门一起协同发力，共同推进。
近日，动脉网/动脉新医药、bioBay、北大医疗创新谷联合举办了“iPSC前沿创新之道”线下沙龙，旨在集结多方专家共同探讨iPSC领域目前的新进展、未来的新挑战与突破。本次线下沙龙分为长三角专场“iPSC临床转化的善力”以及北京专场“iPSC创新链的跃变”。
长三角专场集结了来自南京、合肥、杭州、上海和苏州的产业界、投资界的多位专业人士，从临床转化、产业发展、投融资进展等多方面来全面解读iPSC临床转化的挑战与突破；北京专场集结了来自药物研发产业界以及相关设备研发产业界的多位专业人士，从前沿技术分享、最新项目进展、未来发展趋势等多方面来全面解读iPSC治疗产业链的创新与跃变。
出席本次活动的嘉宾有霍德生物创始人＆CEO范靖、赛元生物CEO童建松、艾尔普再生医学首席科学家王鹏元、中盛溯源联合创始人张颖、士泽生物联合创始人颜丕熙、君联资本投资副总裁王昊天、门罗生物CEO戴卫国、华卫恒源CEO梁健霖、华龛生物联合创始人＆CEO刘伟、君联资本执行董事戚飞以及行业内多名产业人士、科研人士。
一、长三角专场“iPSC治疗的挑战与突破圆桌讨论”部分摘录内容：
iPSC重编程技术自2007年出现以来，经过15年的发展已经展现出在临床应用的巨大潜力。近期资本和企业的不断涌入也印证了随着技术和各种行业配套的成熟，这个领域开始进入高速发展的时期。霍德生物创始人＆CEO范靖表示：“我过去17年一直从事神经疾病的研究，从2012年开始在美国约翰霍普金斯医学院细胞工程所就采用iPSC神经分化技术，制备各种类型的人神经前体细胞，并利用这些体外的人神经元进行药物筛选以及疾病机制的研究。而且，经过早期我们在实验室以及后续第三方将人神经前体细胞移植到中风小鼠模型，和公司移植猴子中风模型的一系列实验验证，这些人的细胞在动物体内确实可以长期存活，甚至整合进神经回路和促进动物偏瘫功能的恢复。“我们也因此意识到iPSC衍生细胞在治疗上的巨大应用前景，尤其是针对像中风、帕金森之类的神经损伤后遗症或神经退行性疾病，这些大分子药或小分子药，甚至基因治疗都难以解决的疾病。所以，2016年前后我们就萌生了创办霍德生物的想法并在2017年初成立了公司。通过这几年真正投身产业之后才知道，将这种新型细胞产品研发成药物需要做的工作量有多大。但如果方向是正确的，从机制原理上是可行的，我认为需要解决的无非就是创新药研发过程中一个个具体的问题。”
赛元生物CEO童建松表示：“我在iPSC领域是一个‘新兵’，真正接触iPSC细胞进行癌症治疗药物的开发是从加入赛元生物开始。但是我在免疫细胞领域算是一个‘老兵’，从2015年进入药企开发CAR-T细胞药物到后面的创业，我经历了也看到了CAR-T等细胞治疗领域确实存在诸多瓶颈。例如我以往在开发UCAR-T细胞产品工艺时就面临了使用全封闭自动化设备搭建细胞生产工艺的瓶颈、以及开发自体CAR-T细胞产品时需要较长制备周期等问题。而iPSC原则上可以解决这些瓶颈。”
中盛溯源联合创始人张颖表示：“在我当年博士毕业的时候，iPSC才被提出三年，处于一个早期萌芽的阶段，相关的文章也才刚被发表。当时我就觉得这是一个庞大的领域，因为仅仅是其中一种细胞，例如间充质干细胞，它的应用就非常广泛。不管是协助目前的大分子小分子药物筛选，还是在未来独立成药方面，都是一个值得探索的领域。“目前，不管是医疗服务还是药物研发，许多不同的机构都已经投身了iPSC为代表的干细胞技术或者是将它作为一种底层基础来附加到产品本身进行发展。iPSC有可能会在未来成为一个生命周期长度甚至超过我们在座各位的项目。它值得我们去进行持续性地探索，我们现在也都站在了起点上一起去促进产业的发展。”士泽生物联合创始人颜丕熙表示：“我大概十年前进入干细胞领域，博士毕业我加入了一家MSC产业化研究的企业，发现MSC在细胞治疗领域，对于一些适应症的治疗的确有着显著的疗效。随着各种相关法律法规的逐渐明朗化以及我们创始人李翔博士在创办士泽生物之前在干细胞领域十几年的专业知识的沉淀，这些都加深了我们投身细胞治疗领域的信心。“但MSC的行业门槛略低于iPSC的行业门槛，iPSC在提高门槛的情况下也给行业带来了很多冲击性的挑战，包括细胞产业化转化中的工艺研究、放大生产等，让我们感受到了细胞治疗行业转化到一种规范化药物的挑战与机遇。”艾尔普再生医学首席科学家王鹏元表示：“我一开始接触这个行业是从做MSC开始，差不多在从事MSC领域七八年后，大约在2013年时我开始接触iPSC。当时就觉得这是一个很酷的细胞类型，它既具有多项分化的潜能，又不会存在例如胚胎干细胞所存在的伦理问题。”iPSC领域在不断吸引产学界关注的同时，回到产品本身，iPSC衍生的细胞治疗产品从科研端走向临床肯定也会面临诸多新的挑战。范靖博士表示：“霍德生物目前还处于申报IND之前的阶段，所以临床对于我们来讲是一个既关键又全新的阶段。我无法去畅谈我们未来在临床方面会如何，但我可以说我们一直做好了充足的准备去应对未来的临床，从创业之初我们就不仅借鉴已有的临床产品的经验，也和合作医院一直在进行临床方案的探讨和完善。“在CMC和临床前动物实验方面，我们也以临床的终端考虑去设计研发，尽可能地模拟临床治疗方案。当然，尽管我们一直在做准备，但临床可能永远会有你无法预料的一些情况，这就要依赖我们临床团队和专家一起来解决，为产品市场化提供宝贵的临床参考依据。”张颖博士表示：“iPSC领域在未来短时间之内，所有国家相关的机构和企业都会相继进入临床阶段。从iPSC来源的细胞产品，我们想达到的目标是通过iPSC技术特殊的药物属性，来大规模生产在有效性、安全性方面能够超越目前疗法的标准药物。这才是我们将iPSC技术真正带到成药阶段的最低要求。”颜丕熙博士表示：“士泽作为一个干细胞治疗领域的新锐企业，我们核心团队成员在行业内已经有了十余年的专业沉淀。目前我们在积极推进临床合作之外，我们与其他企业的不同之处在于我们更关注药学阶段以及整个产业化阶段。我们在早期的时候就在关注IND阶段所将要面临的问题，包括工艺优化、开发及验证等，避免后续的不必要的踩坑。目前，我们整个团队正在全力加速推动士泽iPSCs衍生药物的临床前研究、产业化转化及其临床应用。”童建松博士表示：“赛元生物是一个初创企业，我们在追求“中国特色”的临床转化速度的同时更要符合国家的相关监管法规。许多细胞治疗企业的项目在IND申报和商业化阶段失败的原因也大多来自于前期的细胞生产工艺不够完整。“还有另外一种情况，在商业化阶段的时候发现别家公司的成本较低，这也是商业化之后可能会面临的一个巨大挑战。所以一味的追求临床转化的快慢而忽略了前期完整的工艺开发，有时候好坏参半。”王鹏元博士表示：“艾尔普作为专注于心肌再生医学的企业，在技术方面，要将iPSC真正分化成特定功能的细胞，这才是我们未来需要克服的一个难点和重点。也就是说，如何使它在具有完整功能的同时，又把没有功能的或者是有害的细胞去除，艾尔普在这方面的工艺研发一直在优化。”在各位产业界专家发表了对临床转化的看法后，不免想到了这些项目管线背后原材料的来源问题。上游材料的国产化能否和目前产业的产品研发一起齐头并进的成长呢？作为这些上游材料的使用方，范靖博士表示：“临床级试剂的生产涉及到大量原料的把控，它对整个GMP质量体系、原料备货和质控等有很高场地、管理、人力和资金支持的要求。我们目前使用的都是国际知名供应商的原料，但非常期待未来有更多的像中盛溯源一样的临床试剂、耗材以及国产自动化设备研发厂商的出现。“目前国内整个产业链在逐步的完善，但是还跟不上产业发展的需求。如果没有国产替代，一旦遇上国外垄断、疫情影响等不可抗力因素，企业的研发就会受到很大影响。呼吁对这个领域有更多投资去匹配下游市场需求和促进上下游的发展。”中盛溯源作为国产化试剂耗材的研发者，张颖博士表示：“至少在临床三期之前，产品使用的所有原材料都必须可审计，但是绝大多数的进口材料供应商他们是很难完成相应的配合的。我们基于这方面的需求开发了一些产品。另一方面，原材料批次间的波动性也会对产品的研发和商业化造成一定的影响，国外原材料的供货周期以及供应商不同都极有可能导致原材料批次间的差异，从而影响研发。” 神经、心脏、肿瘤免疫，
iPSC下一个爆点将会在哪？
产品研发和相应材料设备的研发，国内正在齐头并进地发展。在高速发展的同时，iPSC领域的下一个爆点又将会在哪里？王鹏元博士表示：“iPSC在神经、心脏、肿瘤免疫这三方面都是一个加速发展的状态，下一个爆点也许有可能是这三个领域连环爆发。”颜丕熙博士表示：“其实每一个公司都有自己擅长的领域和管线布局方向，不管是神经领域还是其它细分领域，企业选择一个领域进行深耕，真正把它做成iPSCs衍生药物，不止要经历前期药物的开发，还有后期的工艺放大、验证、质量标准把控等一系列问题。这些每一个小点对于行业来说都是一次突破，由点成面，持续提高干细胞药物的质量标准。“所以我觉得每一个细分的领域都会存在一个大的爆点，只有iPSCs药物整体的质量得以提升，整个行业的门槛和发展才会得到提升，整个行业才能更好的让患者受惠。‘专注细胞治疗，以病人为中心’，也正是士泽的初心。”张颖博士表示：“我觉得任何一种iPSC细胞都是一个新的细胞品种，未来在加上新的修饰后，我认为一些平台型的细胞产品，可能将会产生一个新产品颠覆目前的药物开发领域。”童建松博士表示：“单从使用iPSC进行药物研发来讲，神经、心肌、免疫细胞都是很好的研发方向，是技术爆点。另外，从产品本身开发的角度来说，如果相应的产品能够达到较好的临床疗效，满足目前的临床急需，这在未来也绝对算是一个爆点。”范靖博士表示：“首先我们能够在各自的领域上有所突破，这就是一种成功。其次，真正的临床还有长期的安全性、有效性等问题需要我们长期跟踪。另一方面，基因编辑和iPSC结合产生的细胞治疗也是一个令我们期待的领域。但是，我们也最为期待的爆点，还是能够有一个真正的通用型原始细胞株出现。”下一个爆点可能来自产品的成功上市，可能来自技术的瓶颈优化，也有可能来自临床疗效的实际结果。就目前发展进度而言，预计在未来三年之内，几十上百个细胞产品也许将会呈现出百花齐放的盛况。而新型的下一代产品也必将在此基础上不断迭代优化，推动iPSC领域不断向前。
二、北京专场“iPSC创新链的协同发力圆桌讨论”部分摘录内容：很多时候人们都存在刻板印象，在生物医药领域也不例外。许多人都会惯性觉得生物医药创新企业大多集中在长三角地区，但实际上，依托于北京的高校资源，北京其实也聚集了许多的医药创新企业，将前沿的高校科研成果加速转化到产业界，让生物医药产业从上下游全链条得到全面、蓬勃的发展。下游：iPSC衍生细胞产品可以大规模生产、质量可控最近比较前沿的生物医药热门话题，iPSC肯定具有一席之地。从去年年初至今，随着Fate临床数据的公布，干细胞行业迎来了一波新的发展浪潮。对此，门罗生物CEO戴卫国博士表示：“iPSC-CAR-NK细胞治疗具有三个潜在优点，分别是现货性、细胞因子风暴低以及在实体瘤领域可能具有较好的应用前景。但是其产品的长期安全性和持久性有待进一步临床结果验证。尤其是防止或降低被宿主的免疫细胞识别并消灭，从而大幅度提高疗效的持久性值得进一步研究。“门罗生物应用基因编辑与其他免疫抑制方案，其目的是有效控制异体细胞输注可能引发GVHD和HVGD等免疫排斥反应，从而提高安全性和长期有效性。另外，从产业界的角度来看，iPSC衍生细胞疗法的应用，在保证技术创新的同时，更多面临的是工艺规模及质控方面的挑战。”除了iPSC衍生的细胞治疗最近发展迅速外，再生医学其它领域的发展也日新月异。例如华卫恒源就致力于从再生医学的角度为免疫排斥和男性不育研发创新解决方案，拥有多项再生医学定向分化技术发明专利。此外，华卫恒源还在国际上首次实现人源免疫豁免Sertoli细胞的规模化制备。对此，华卫恒源CEO梁健霖博士表示：“理论上Sertoli细胞本身缺乏增殖性，所以基本上不具备产业化能力。但是目前我们通过细胞体外诱导技术可以实现Sertoli细胞的大规模制备。我们的成果也因此申请了专利。起初，我们是由ES细胞诱导分化到Sertoli细胞。但是考虑到成本等问题，与ESC细胞有着类似功能的iPSC，或许更容易帮助我们实现产业化。“此外，我们选择的适应症也略有不同。在细胞治疗领域，大家普遍集中于血液瘤和实体瘤药物的开发。我们所瞄准的则是男性无精症、糖尿病移植治疗、自身免疫病等领域。例如类风湿关节炎，目前治疗它的药物不可避免会干扰全身的免疫系统，但是利用Sertoli细胞，我们可以实现副作用更少的局部免疫豁免治疗，跟传统药物相比具有非常独特的优势。对于糖尿病的细胞移植治疗，我们通过细胞免疫豁免保护的方式实现功能细胞的长期稳定存活并发挥功能。”不管是iPSC、MSC还是其它细胞治疗，我们都需要源头的上游材料与设备供应商。
华龛生物作为一家细胞药物生产制备和药剂开发商，其联合创始人＆CEO刘伟博士表示：“华龛生物是一家创新性细胞规模化制备工艺开发和产品公司，可为细胞药物研发企业提供基于3D细胞微载体技术的工业级培养制备方案。我们建立团队大概是2010年，那个时候国内对于细胞治疗还处在早期研究阶段，大家对于细胞是否能成药还处于未知的状态，于是我们考虑先做一个相关的药物递送载体。“发展到2014年，虽然当时还没有细胞治疗产品上市，但是我们已经看到细胞在生产病毒、药物筛选等领域有很大的作用。我们的想法也逐步调整为开发原始创新工艺，打破国外垄断，从解决体内递送问题转变为解决体外培养问题。之后大概用了三年的时间，我们解决了细胞体外培养的规模化、成本、稳定性、一致性等一系列问题。“2018年，公司正式由清华大学科研团队发起创办，核心技术源于清华大学成果转化。其中，我们的3D FloTrix细胞微载片系列产品是全球首创的、可实现细胞药物工业级规模培养扩增的整体工艺解决方案，同时也是全球创新的可装载干细胞的注射型药物辅料产品。目前我们公司已实现GMP级别批量化生产及稳定销售，已获得千万元产品订单。这些进步都源自于我们从始至终的初心：原始工艺的开拓与创新。”从上游材料与设备研发供应商过渡到下游的产品使用方。梁健霖博士认为：“我们比较看重他们递送的功能，这可以解决一些安全稳定相关的问题。另外，我们也期待他们开发出iPSC或者是ESC的自动化培养相关的方案和设备。”戴卫国博士认为：“这其中有两个比较重要的方面需要我们去考量。第一是和监管部门沟通最终获得批准，因为在推进上游材料与设备国产化替代的产业化进程中，一旦我们选择使用新的国产产品，考虑到工艺变更上的复杂性，后期就基本不会改变。所以公司必须提早和监管就应用这些创新材料或设备沟通，尽早获得监管部门的反馈，为最终批准做准备。“第二是随着发展，这些设备以及材料供应商也应不断进行优化，这样才能不断为下游的细胞研发解决问题、提供价值。创新必须围绕增加价值而进行，同时和监管部门的沟通非常重要，因为所有医药产品都需要监管部门批准。”整个iPSC乃至整个细胞治疗产业都是一个新领域，作为企业在创新的过程中总会遇到一些困难去挑战。细胞药物开发领域，上游工艺原始创新，助力下游产业化发展对此，刘伟博士表示：“对于上游企业来讲，原始工艺的创新对于下游细胞治疗产品的产业化十分关键。在细胞药物开发领域，上游企业的原始工艺将会对下游企业的细胞治疗产品带来成本、一致性、安全性、国外垄断卡脖子等一系类重要影响。只有坚持上游工艺的原始创新，才可打破国外垄断，逐步打出国际版图，实现‘in China for global’的愿景。“基于此，我们研发了3D FloTrix细胞微载片系列产品。目前，我们已与多家细胞治疗IND许可企业及新药申报企业签署战略合作协议，其中已有多家细胞药物研发企业利用我们的3D细胞规模化生产‘智造’工艺进行细胞药物的中检院复核检验及IND申报工作，共同推进细胞治疗新药领域的产业化发展。”梁健霖博士表示：“虽然各行各业都特别支持创新，但是在实际的产业化过程中，过于颠覆性的技术创新从某种程度上也会是一种阻碍。由于国内外往往缺少可以参考的经验和案例，在实际推进过程中可能要克服更多的困难和挑战。比如说我们实用的技术既囊括了干细胞技术，也有基因编辑技术，我们不仅需要遵循干细胞技术的相关法律法规，也要遵循基因编辑相关的法律法规。“由于没有可参考的例子，所以我们一开始设计工艺时就咨询了许多专家，从细胞来源、细胞改造、递送工具一直到后期的工艺验证，进行了多方的意见整合。今年8月份发布的《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，虽然只是一个指导原则，但是对于我们创新企业来说也终于是有法可依。”戴卫国博士补充道：“其实大部分企业都愿意开展原创新，做First in Class。同时我们也看到也有许多企业更倾向于做已经有示范标准的创新。因为理论上来讲，有创新就有可能有失败，所以这些企业都会考虑到成本问题。其次，当大家都处于创新前沿的时候，团队的稳定性和执行力也尤其重要。最后需要更科学的监管政策，我们也需要在监管条例上有更多的改革来指导及支持近几年涌现出的新型治疗产品及方法例如iPSC衍生细胞治疗产品。“不管是从创新环境、团队队伍还是监管政策，虽然目前在中国做到更多真正意义上的首创还需要进一步努力，但是如果我们回头看过去的5年或者是10年，目前的环境比之当时已经有了显著的改善。可以说现在是做医药创新地最好时期。随着医药创新生态链的不断加强及完善，未来医药产业也将会不断地创新和发展。”从上游材料来看，中国传统医疗行业几乎大部分原材料以及设备都是国外垄断的情况。但是自从疫情以来，许多企业认识到国产化替代的重要性。对于细胞治疗这种全新的领域，从长远的发展角度来看，国产化更加重要。哪怕是对于某一个极其细微的环节，中国做到了领先，就有可能解决一些被进口产品卡脖子的难题。从下游细胞治疗产品来看，通用型现货型的细胞治疗产品是未来细胞治疗发展的重要趋势之一。目前的个性化治疗，存在制备周期长和产品成本高的问题，无法达到量产。通用型现货型产品的免疫排斥也是一个比较重要的问题，不同企业选择了不同途径去解决这个问题，比如说通过敲除某些基因来改变细胞自身的免疫原性，但是这些基因虽然在目前的认知下对于人体似乎没有用处，但是到底在未来是否有用，我们不得而知，所以应用通用型现货型的细胞治疗产品，也许最可行的方法是建立一个超级供者库。整体来说，不管我们从机制上、靶点上的创新，还是上游各种供应链的创新，乃至整个产业里各种微小的创新，都对整个产业的发展有一定的推动。大家常说21世纪是生命科学的世纪，目前各种生物医药创新企业也的确遍地开花。对于未来，整个创新产业链还需要多方协调，才能形成合力，更高效地去推动产业的发展。
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