一场关于减肥药的“抢夺战”

GLP-1,为肠道细胞分泌的一种激素,可利用多种机制调节体重,被认为是未来减重市场的一张王牌。目前,辉瑞、礼来与此次诉讼被告公司齐鲁锐格所研发的口服小分子GLP-1受体激动剂,正齐头并进,争抢新一代口服减肥药市场。齐鲁锐格相关负责人则回应,其认为辉瑞诉讼毫无依据,会全力进行辩护,维护合法权益。在全球范围,GLP-1受体正成为减重药研发的热门靶点。减肥药利莫那班和西布曲明会增加精神和血管疾病风险而被全球撤市。

2022年2月初,跨国药企辉瑞公司起诉两名前雇员及其公司齐鲁锐格,原因是认为其窃取与辉瑞公司正在开发的糖尿病和肥胖症治疗相关的商业机密。

在诉状中,辉瑞认为,被告公司所推出的药物与辉瑞“惊人相似”,并申请专利。目前,该诉讼已由美国康涅狄格州联邦法院受理。

辉瑞在研药物口服小分子GLP-1受体激动剂,是这场诉讼的焦点。GLP-1,为肠道细胞分泌的一种激素,可利用多种机制调节体重,被认为是未来减重市场的一张王牌。

目前,辉瑞、礼来与此次诉讼被告公司齐鲁锐格所研发的口服小分子GLP-1受体激动剂,正齐头并进,争抢新一代口服减肥药市场。礼来还与齐鲁锐格在2021年12月达成了超15亿美元的合作,共同开发针对代谢疾病的新疗法。

辉瑞诉讼要求,被告将专利申请权回转给辉瑞,停止使用其商业秘密并赔偿损失。

这场诉讼背后是各大药企正在争抢的减重市场。对辉瑞来说这次诉讼成败很重要。一位药企从业者认为,如果没有专利,对方还与礼来深入合作,辉瑞可能会失去在这个领域的先机。

上海市法学会生命法研究会副会长、上海市联合律师事务所律师卢意光认为,由于英美法系本身的特殊性,诉讼有可能会持续几年的时间。此次诉讼可能会对被告的商业信誉和未来发展产生一定的负面影响。

辉瑞诉称前员工窃取商业机密

据辉瑞起诉书,此次辉瑞起诉两名前雇员为Min Zhong(钟)和Xiayang Qiu(邱),指控其窃取该公司的关键数据,并创建了总部位于马萨诸塞州剑桥的Regor Therapeutics以及位于中国上海的QILU Regor Therapeutics(齐鲁锐格)

这家位于上海的公司成立于2018年,是一家聚焦肿瘤、免疫和代谢三大治疗领域的公司。此前,其获得由礼来亚洲基金领投的9000万美元B轮融资。

自2000年初,钟和邱两人便一直在辉瑞工作。邱的工作重点是发现新的化合物,而钟负责与外部研究人员合作,分析毒理学研究中的化合物样本。

辉瑞起诉书提到,被告在2018年密谋窃取辉瑞公司的商业机密,当时他们仍在公司,与中国的潜在合作者会面,起草与成立新公司相关的合同,并在离开辉瑞之前创立了新公司Regor Therapeutics。

在钟和邱离开前两个月,一份没有辉瑞保密标记的机密文件上传到他们个人账户上。之后在一份新的演示文稿中,他们使用了这些信息,“关于一种革命性的新糖尿病和肥胖药物”,辉瑞在起诉书中提及,该演示文稿详细介绍了其胰高血糖素样肽1(GLP-1)计划的机密信息。

两名辉瑞前雇员在成立新公司几个月后,对该糖尿病和肥胖治疗方法申请专利保护。辉瑞在诉状中提及,被告申请专利保护,从而获得了与辉瑞“惊人相似”治疗方法。“在这么短的时间内,如果不盗窃,不可能开发出这种治疗方法”。

辉瑞诉讼要求被告将专利申请权回转给辉瑞,停止使用其商业秘密并赔偿损失。

卢意光分析,各个国家对商业机密的定义不同。以中国为例,商业机密主要体现在《反不正当竞争法》当中,法律中将“对公司有重大商业价值、需采取保密措施的信息”定义为商业机密,比如财务、技术秘密。公司一般会通过制定劳动合同或者制度来对员工进行约束。辉瑞选择起诉也有维护自身利益的考虑。

辉瑞中国区相关负责人回复《财经∙大健康》称,此次诉讼为辉瑞总部负责,目前并不了解事件进展。齐鲁锐格相关负责人则回应,其认为辉瑞诉讼毫无依据,会全力进行辩护,维护合法权益。

被争抢的口服减肥创新药

此前,齐鲁锐格推出的首个产品为RGT-075(一天一次口服),可用于治疗II型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等适应症。这是一款口服小分子GLP-1R激动剂,目前在美国已完成Ph1b期临床研究。

现有研究已发现,人体食欲和能量利用由大脑中的神经内分泌系统所控制。GLP-1作为肠道细胞分泌的一种激素,可以通过多种机制调节体重。

除了刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌从而促进血糖代谢,还可直接作用胃肠道GLP-1受体,抑制肠胃蠕动、减缓营养物质的吸收而减少摄食量。此外,还能作用于大脑中枢GLP-1受体,起到抑制食欲的作用。

2021年12月,齐鲁锐格宣布,和跨国制药企业美国礼来达成合作,双方将在未来数年内共同开发针对代谢性疾病领域的创新疗法。

根据公开报道,齐鲁锐格将授予礼来一项新药知识产权许可,礼来可选择延长该项许可。礼来将负责除大中华区外的临床开发、生产及商业化;齐鲁锐格将保留在大中华区的上述权益,以及总计5000万美元的预付款,包括部分股权投资等。

此外,齐鲁锐格还将获得最高15亿美元的潜在临床前、临床开发和商业化里程碑付款,以及全球销售分成。

辉瑞在诉状中称,在齐鲁锐格与礼来的交易中,就包括小分子GLP-1受体激动剂专利的许可证。“当邱和钟离开公司时,他们一直在以不同的方式研究小分子GLP-1受体激动剂技术”。

辉瑞提交的文件中,有描述辉瑞小分子与GLP-1受体相互作用的文件。辉瑞称花了数百万美元进行研发,“拥有这些信息的竞争对手,可以快速设计和筛选活性GLP-1受体激动剂化合物”。

在全球范围,GLP-1受体正成为减重药研发的热门靶点。此前获批的药物均为注射治疗。口服药物能够让患者用药更为简便,可能提高服药依从性,从而产生更好的减肥效果。因此,口服药物取代注射类药物正成为探索热点。

各药企也在角逐庞大的口服GLP-1受体激动剂市场地位,分别使出各自策略。诺和诺德采取多肽制剂改造,辉瑞、礼来等药企则采用口服小分子杂环GLP-1受体激动剂药物研发

此次辉瑞诉讼齐鲁锐格的口服系列小分子在美国已经进入二期临床,与辉瑞和礼来并列全球第一研发梯队。在同一个路线竞争异常激烈的情况下,第一梯队中的两个对手“牵手”成功,这让辉瑞不得不有所警惕。

“现在这三家口服药物在全球临床试验速度是最快的,如果齐鲁锐格和礼来合作成功,势必会对辉瑞进军减重药市场有很大的影响。”一位药物研发人士对《财经∙大健康》分析。

谁能赢得减肥药?

肥胖是一个困扰全球的难题。

一篇2021年5月发表于《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》的文章披露了来自中国的数据:中国18岁及以上的成人超重和肥胖患病率首次超过50%。这也意味着,几乎每两个成年人中就有一个人超重或肥胖。

人们为了减重绞尽脑汁,美国食品和药品监督管理局(FDA)先后批准了至少七款肥胖症长期治疗药物。

可是除了减重手术外,几乎没有特别有效的治疗方式。上述药物研发人士分析,“要不就是副作用太大,要不就是减重效果不够。”减肥药利莫那班和西布曲明会增加精神和血管疾病风险而被全球撤市。安非拉酮作为口服厌食药,被FDA批准应用于肥胖症短期治疗,但已不被指南推荐。

FDA批准的首个治疗肥胖症的GLP-1受体激动剂疗法是利拉鲁肽,由诺和诺德公司的科学家们在对该降糖药物开发的过程中发现的。该药能够明显减轻糖尿病患者的体重,之后他们开始在普通肥胖症患者中展开临床试验,2014年该药在美国获批,用于肥胖和超重人群体重管理。这算是打开了另一条减重药研发的大门。

根据2015年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究数据,在一项纳入3731名超重或肥胖受试者的临床试验中,利拉鲁肽使用组大约33.3%(对照组为11%)的受试者,体重降低超过10%。

现今,利拉鲁肽已成为减重市场明星药,为诺和诺德带来高额回报。其财报显示,该药2020年销售额已至8.59亿美元。

此外,诺和诺德的另一款GLP-1受体激动剂司美格鲁肽,也于2021年6月在美国获批,用于超重或肥胖症患者的长期体重控制。

据《新英格兰医学杂志》上发表的3期临床试验数据显示,一项接近2000人参加的临床试验中,司美格鲁肽平均将患者的体重降低约15%,显著超过对照组的2.4%。

上述药物研发人士认为,此前传统的药物除了副作用多,减重效果大多在5%到10%,如果能减重15%以上,是很有吸引力的。

Nature杂志子刊的一篇综述便曾评价,GLP-1受体激动剂的成功开发,标志着新一代减重疗法的到来。先进疗法的开发,使人们开始相信,突破性的、基于药物的肥胖管理是可能的。

这也使得GLP-1受体激动剂成为近几年热门减重药靶点,也正是辉瑞此次提起诉讼主要涉及药物。

如果从单一靶点药物开发来看,以GLP-1受体激动剂为例,已经开始有些“卷”了。不过“在联合激动剂研发,或者剂型优化方面,还有很大空间。”上述药企研发人士说。

2021年6月,弗若斯特沙利文的一篇报告显示,当时中国肥胖症治疗药物在研管线中,12款进入临床试验的药物中,有七款选择相同的单一靶点,其中五款已进入临床三期,来自任会生物、礼来、九源基因、万邦生化以及诺和诺德。

另有两款双重激动剂,均选择了GLP-1和胰高血糖素受体,分别来自勃林格殷格翰和信达生物,均进入临床二期。

研发者们仍在试图开发能够同时选择性靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素信号通路的减肥疗法。目前,走在前列的是礼来开发的Tirzepatide,这是全球首个葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和GLP-1的双受体激动剂。

将两种促胰岛素的作用整合至一个单分子中,Tirzepatide已经在治疗肥胖的2型糖尿病患者的3期临床试验中让患者体重降低超过10%。不止如此,也改变了传统的注射用药,优化为口服制剂。

业内普遍认为,该款产品将成为未来糖尿病治疗以及减重领域的王牌产品。而如果辉瑞此次再失去单靶点GLP-1受体激动剂口服剂性的优势,未来开拓减重市场也将困难重重。